Kombinace imunitního kontrolního bodu u lokálně pokročilých nebo metastatických MSI/dMMR ezogastrických adenokarcinomů (CIME)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Pacient s MSI-H/dMMR, HER2 negativním pokročilým nebo metastatickým žaludečním, gastroezofageálním spojením nebo adenokarcinomem jícnu, jehož nádory exprimují PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥ 5.
• Pacient, který má být léčen terapií první volby pro lokálně pokročilé/metastatické onemocnění.

• Žádná předchozí léčba chemoterapií pro lokálně pokročilé/metastatické onemocnění.

  o Poznámka – adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie je povolena za předpokladu, že mezi dokončením adjuvantní chemoterapie a recidivou došlo po 6 měsících k relapsu.

• Měřitelné onemocnění (mimo jakékoli předchozí ozařované pole během posledních 6 měsíců) definované jako alespoň jedna jednorozměrná léze, kterou lze přesně změřit jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu podle RECIST V1.1 (Příloha 01).

  • Poznámka: Léze určené k biopsii by neměly být definovány jako cílové léze.
  • Poznámka: dříve ozářené léze lze vybrat jako cílové léze pouze v případě, že je po RT dokumentována recidiva/PD.
• Pacient s PS ECOG 0 nebo 1 (příloha 02).
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů:

Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 109/l (bez podpory růstovým faktorem do 14 d) Trombocyty ≥ 100 109/l (bez transfuze krevních destiček do 7 d) Hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez transfuze do 7 d) podle clearance kreatininu -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou, pro které je přijatelný celkový bilirubin v séru ≤ 3 x ULN) AST a ALT ≤ 3 x ULN (nebo až 5 x ULN v případě jaterních metastáz nebo jaterní infiltrace )

• Musí být k dispozici reprezentativní vzorek primární nebo metastatické nádorové tkáně (resekce nebo biopsie) zalitý v parafínu (FFPE) s přidruženou patologickou zprávou. Tento vzorek nádoru musí splňovat následující kritéria kontroly kvality/kvantity: ≥ 30 % nádorových buněk a plocha povrchu nádoru ≥ 5 mm2 nebo biopsie onemocnění (viz další kritéria pro zařazení).

• Nádorová léze viditelná lékařským zobrazením a přístupná pro opakovatelné perkutánní nebo endoskopické odběry vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika významných procedurálních komplikací a jsou vhodné pro získání minimálně 4 jader s minimálním průměrem jehly: 16-gauge.

  • Poznámka 1: Aspiráty tenkou jehlou, kostní biopsie nesplňují požadavek na nádorovou tkáň.
  • Poznámka 2: Nádorové léze použité pro biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze RECIST 1.1, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii. Pokud je pro biopsii použita cílová léze RECIST, léze musí mít nejdelší průměr ≥ 2 cm.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě (do 72 hodin po první dávce studovaných léků) a musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření počínaje screeningovou návštěvou až do

  • 9 měsíců po ukončení léčby oxaliplatinou
  • 6 měsíců po ukončení léčby fluorouracilem
  • 5 měsíců po ukončení léčby nivolumabem nebo bottensilimabem nebo balstilimabem

  • 6 měsíců pro kapecitabin

    • Vysoce účinná antikoncepce je definována v příloze 03.

Poznámka Neplodnost je definována jako:

1. ≥ 50 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
2. Amenorea ≥ 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening).

3. Stav je posthysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.

   • Pacienti mužského pohlaví s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 6 měsíců po ukončení léčby oxaliplatinou nebo 3 měsíce po poslední dávce u jiných léčebných postupů ve studii je přijato. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.
   • Pacient by měl porozumět písemnému formuláři dobrovolného informovaného souhlasu, podepsat jej a datovat jej před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol a měl by být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
   • Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

• Karcinom jícnu způsobilý k léčbě s kurativním záměrem
• Pacienti dříve léčení anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou imunoterapií
• Pacienti s chirurgickým zákrokem nebo radioterapií v době kratší než 4 týdny před C1D1
• Pacienti s přetrvávajícím stupněm AE >1 souvisejícím s předchozí protinádorovou léčbou, kromě alopecie (všech stupňů), laboratorní hodnota podle kritéria I7.
• Pacienti s: hypokalémií, hypomagnezémií, hypokalcémií méně než normálně
• Pacienti se známým prodloužením QT/QTc intervalu, tj. QT/QTc interval delší než 450 ms pro muže a delší než 470 ms pro ženy dle inkluzního EKG.
• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

Poznámka: Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
• Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
• Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
• Neexistují žádné důkazy o přechodné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
• Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby, neurochirurgickou resekci během 21 dnů před zahájením studijní léčby.

• Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena. U kortikosteroidů je vyžadována minimální vymývací doba 10 dní.

  • Pacienti s jinou malignitou, pokud se neočekává, že by tato malignita ovlivňovala hodnocení koncových bodů studie (bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty) nebo bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
  • ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující glukokortikoidy.
  • Historie alogenní transplantace orgánů.
  • Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
  • Pacient s periferní senzorickou neuropatií s funkční poruchou.
  • Pacienti s klinicky významným aktivním srdečním onemocněním nebo infarktem myokardu během 6 měsíců, s anamnézou nekontrolovaného nebo symptomatického srdečního onemocnění.
  • Pacient s nedávnou (do 7 dnů před C1D1) nebo souběžnou léčbou brivudinem.
  • Pacient s úplnou absencí aktivity dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (hladina uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml) nebo částečným deficitem DPD (tj. hladina uracilu v krvi mezi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml)
  • Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci během 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky steroidů (≤ 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Pacient s injekcí živých vakcín během 4 týdnů před C1D1. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice a BCG. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
  • Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od zahájení studijní léčby (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv).
  • Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
  • Pacienti s dokumentovaným:
• Aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní; definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu), pokud jejich HBV není stabilně kontrolován nukleosidovými analogy (např. entekavirem nebo tenofovirem), která bude pokračovat po dobu trvání studie. Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Test HBV DNA musí být u těchto pacientů proveden před C1D1.
• Aktivní hepatitida C. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA, popř.

• HIV infekce

  • Předchozí transplantace orgánu nebo kostní dřeně.
  • Těhotné nebo kojící ženy.