Combinazione di checkpoint immunitari negli adenocarcinomi esogastrici localmente avanzati o metastatici con MSI/dMMR (CIME)

Criterio di inclusione:

• Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Paziente con MSI-H/dMMR, HER2 negativo avanzato o metastatico gastrico, giunzione gastro-esofagea o adenocarcinoma esofageo i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5.
• Paziente da trattare con una terapia di prima linea per la malattia localmente avanzata/metastatica.

• Nessun trattamento precedente con chemioterapia per la malattia localmente avanzata/metastatica.

  o Nota: la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è consentita a condizione che siano trascorsi 6 mesi tra il completamento della chemioterapia adiuvante e la recidiva.

• Malattia misurabile (al di fuori di qualsiasi campo irradiato in precedenza negli ultimi 6 mesi) definita come almeno una lesione unidimensionale che può essere misurata con precisione come ≥ 10 mm con scansione TC secondo RECIST V1.1 (Appendice 01).

  • Nota: le lesioni destinate a essere sottoposte a biopsia non devono essere definite come lesioni target.
  • Nota: le lesioni precedentemente irradiate possono essere selezionate come lesione target solo se è documentata recidiva/PD dopo RT.
• Paziente con PS ECOG 0 o 1 (Appendice 02).
• Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 109/L (senza supporto del fattore di crescita entro 14 giorni) Piastrine ≥ 100 109/L (senza trasfusione per piastrine entro 7 giorni) Emoglobina ≥ 9 g/dL (senza trasfusione entro 7 giorni) Clearance della creatinina secondo la CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert per i quali è accettabile una bilirubina sierica totale ≤ 3 x ULN) ASAT e ALAT ≤ 3 x ULN (o fino a 5 x ULN in caso di metastasi epatiche o infiltrazione epatica )

• Deve essere disponibile la disponibilità di un campione rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) del tessuto tumorale primario o metastatico (resezione o biopsia) con un rapporto patologico associato. Questo campione tumorale deve soddisfare i seguenti criteri di controllo qualità/quantità: ≥ 30% di cellule tumorali e un'area della superficie tumorale ≥ 5 mm2 o malattia biopsiabile (vedere i successivi criteri di inclusione).

• Lesione tumorale visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo o endoscopico ripetibile che consente la biopsia con ago del nucleo senza rischio inaccettabile di complicazioni procedurali significative e adatta per il recupero di un minimo di 4 nuclei con un diametro minimo dell'ago: 16 calibri.

  • Nota 1: gli aspirati con ago sottile e le biopsie ossee non soddisfano i requisiti per il tessuto tumorale.
  • Nota 2: le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni target RECIST 1.1 a meno che non vi siano altre lesioni adatte per la biopsia. Se per la biopsia viene utilizzata una lesione target RECIST, la lesione deve avere un diametro maggiore ≥ 2 cm.

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening (entro 72 ore dalla prima dose dei farmaci in studio) e devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci a partire dalla visita di screening fino alla visita di screening.

  • 9 mesi dopo la fine del trattamento con oxaliplatino
  • 6 mesi dopo la fine del trattamento con fluorouracile
  • 5 mesi dopo la fine del trattamento con nivolumab o botensilimab o Balstilimab

  • 6 mesi per la capecitabina

    • La contraccezione altamente efficace è definita nell'Appendice 03.

Nota Il potenziale non fertile è definito come:

1. ≥ 50 anni di età e non ha avuto mestruazioni da più di 1 anno.
2. Amenorroica da ≥ 2 anni senza isterectomia e ovariectomia bilaterale e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale previa valutazione pre-studio (screening).

3. Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube.

   • I pazienti di sesso maschile con una/e compagna/e in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante tutto lo studio a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento con oxaliplatino o 3 mesi dopo l'ultima dose per altri trattamenti in studio viene ricevuto. I maschi con partner incinte devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.
   • Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo e deve essere in grado e disposto a conformarsi alle visite e alle procedure dello studio come da protocollo.
   • I pazienti devono essere coperti da un’assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• Tumore esogastrico idoneo al trattamento con intento curativo
• Pazienti precedentemente trattati con anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altra immunoterapia
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico o radioterapia entro meno di 4 settimane prima di C1D1
• Pazienti con AE persistente di grado >1 correlato a precedente trattamento antitumorale, eccetto alopecia (tutti i gradi), valore di laboratorio secondo il criterio I7.
• Pazienti con: ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia inferiore al normale
• Pazienti con noto prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. Intervallo QT/QTc superiore a 450 msec per gli uomini e superiore a 470 msec per le donne secondo l'ECG di inclusione.
• Metastasi sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva del sistema nervoso centrale (SNC).

Nota: i pazienti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Il paziente non ha storia di emorragia intracranica o di emorragia del midollo spinale.
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
• Non vi è alcuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta al SNC e l’inizio del trattamento in studio.
• Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, a resezione neurochirurgica entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Il paziente non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale. È consentita la terapia anticonvulsivante a dosaggio stabile. È richiesto un periodo di wash-out minimo di 10 giorni per i corticosteroidi.

  • Pazienti con altri tumori maligni, a meno che non si prevede che questi tumori maligni interferiscano con la valutazione degli endpoint dello studio (carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, cancro della prostata localizzato) o senza evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
  • Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
  • di ILD o polmonite non infettiva che richiede glucocorticoidi.
  • Storia del trapianto d'organo allogenico.
  • Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
  • Paziente con neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale.
  • Pazienti con cardiopatia attiva clinicamente significativa o infarto miocardico entro 6 mesi, storia di malattia cardiaca non controllata o sintomatica.
  • Pazienti con trattamento recente (entro 7 giorni prima di C1D1) o concomitante con brivudina.
  • Pazienti con completa assenza di attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml) o deficit parziale di DPD (ad es. livello di uracile nel sangue compreso tra ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml)
  • Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) entro 14 giorni o con un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici (≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Paziente con iniezione di vaccini vivi entro 4 settimane prima di C1D1. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla e BCG. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
  • Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori).
  • Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, comorbilità, terapia, qualsiasi infezione attiva o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non essere nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
  • Pazienti con documentato:
• Epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) a meno che il loro HBV non sia stabilmente controllato con analoghi nucleosidici (ad esempio entecavir o tenofovir) che verranno continuati per la durata dello studio. Nota: i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o con infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1.
• Epatite C attiva. I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'HCV RNA o

• Infezione da HIV

  • Precedente trapianto di organo o di midollo osseo.
  • Donne in gravidanza o in allattamento.