Combinação de ponto de verificação imunológico em adenocarcinomas esogástricos MSI/dMMR localmente avançados ou metastáticos (CIME)

Critério de inclusão:

• Paciente do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
• Paciente com MSI-H/dMMR, HER2 negativo avançado ou metastático gástrico, junção gastroesofágica ou adenocarcinoma esofágico cujos tumores expressam PD-L1 com uma pontuação positiva combinada (CPS) ≥ 5.
• Paciente a ser tratado com terapia de primeira linha para doença localmente avançada/metastática.

• Nenhum tratamento prévio com quimioterapia para doença localmente avançada/metastática.

  o Observação - a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante é permitida, desde que 6 meses tenham recidiva entre a conclusão da quimioterapia adjuvante e a recorrência.

• Doença mensurável (fora de qualquer campo irradiado anteriormente nos últimos 6 meses) definida como pelo menos uma lesão unidimensional que pode ser medida com precisão como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada de acordo com RECIST V1.1 (Apêndice 01).

  • Nota: As lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser definidas como lesões-alvo.
  • Nota: lesões previamente irradiadas podem ser selecionadas como lesão alvo somente se a recorrência/PD for documentada após a RT.
• Paciente com PS ECOG 0 ou 1 (Anexo 02).
• Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de exames laboratoriais:

Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 109/L (sem suporte de fator de crescimento em 14 dias) Plaquetas ≥ 100 109/L (sem transfusão de plaquetas em 7 dias) Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem transfusão em 7 dias) Clearance de creatinina de acordo com DRC -EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m2 Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert para os quais uma bilirrubina sérica total ≤ 3 x LSN é aceitável) ASAT e ALAT ≤ 3 x LSN (ou até 5 x LSN em caso de metástase hepática ou infiltração hepática )

• Deve estar disponível uma amostra representativa fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do tecido tumoral primário ou metastático (ressecção ou biópsia) com um relatório de patologia associado. Esta amostra de tumor deve atender aos seguintes critérios de controle de qualidade/quantidade: ≥30% de células tumorais e uma área de superfície tumoral ≥ 5mm2 ou doença biopsiável (ver os próximos critérios de inclusão).

• Lesão tumoral visível por imagens médicas e acessível para amostragem percutânea ou endoscópica repetível que permite biópsia por agulha sem risco inaceitável de complicações significativas do procedimento e adequada para recuperação de um mínimo de 4 núcleos com diâmetro mínimo de agulha: calibre 16.

  • Nota 1: Aspirados com agulha fina e biópsias ósseas não satisfazem os requisitos de tecido tumoral.
  • Nota 2: As lesões tumorais utilizadas para biópsia não devem ser lesões utilizadas como lesões alvo RECIST 1.1, a menos que não existam outras lesões adequadas para biópsia. Se uma lesão alvo RECIST for usada para biópsia, a lesão deve ter ≥ 2 cm no diâmetro mais longo.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo na visita de triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose dos medicamentos do estudo) e devem concordar em usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes começando na visita de triagem até

  • 9 meses após o término do tratamento com oxaliplatina
  • 6 meses após o término do tratamento com fluorouracila
  • 5 meses após o término do tratamento com nivolumabe ou botensilimabe ou Balstilimabe

  • 6 meses para capecitabina

    • A contracepção altamente eficaz é definida no Apêndice 03.

Nota O potencial não reprodutivo é definido como:

1. ≥ 50 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano.
2. Amenorréica por ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem).

3. O status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.

   • Pacientes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 6 meses após o término do tratamento com oxaliplatina ou 3 meses após a última dose para outros tratamentos do estudo é recebido. Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.
   • O paciente deve compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado e deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo conforme o protocolo.
   • Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

• Câncer esogástrico elegível para tratamento com intenção curativa
• Pacientes previamente tratados com anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou qualquer outra imunoterapia
• Pacientes com cirurgia ou radioterapia menos de 4 semanas antes de C1D1
• Pacientes com EA persistente Grau >1 relacionado a tratamento antineoplásico prévio, exceto alopecia (todos os graus), valor laboratorial de acordo com o critério I7.
• Pacientes com: hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia abaixo do normal
• Pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT/QTc, ou seja, Intervalo QT/QTc maior que 450 mseg para homens e maior que 470 mseg para mulheres de acordo com o ECG de inclusão.
• Metástases sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa no sistema nervoso central (SNC).

Nota: Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

• A doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
• O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
• As metástases são limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, não há metástases no mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal).
• Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida pelo SNC e o início do tratamento do estudo.
• O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, radioterapia de todo o cérebro nos 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ressecção neurocirúrgica nos 21 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.

• O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC. A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida. É necessário um período mínimo de eliminação de 10 dias para corticosteróides.

  • Pacientes com outras doenças malignas, a menos que não se espere que esta malignidade interfira na avaliação dos desfechos do estudo (carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado) ou sem evidência de doença por ≥ 2 anos.
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
  • de DPI ou pneumonite não infecciosa que requer glicocorticóides.
  • História de transplante de órgão alogênico.
  • Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
  • Paciente com neuropatia sensorial periférica com comprometimento funcional.
  • Pacientes com doença cardíaca ativa clinicamente significativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses, história de doença cardíaca não controlada ou sintomática.
  • Paciente com tratamento recente (dentro de 7 dias antes de C1D1) ou concomitante com brivudina.
  • Paciente com ausência completa de atividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) (nível de uracila no sangue ≥ 150 ng/mL) ou déficit parcial de DPD (ou seja, nível de uracila no sangue entre ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/mL)
  • Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) dentro de 14 dias ou outro medicamento imunossupressor dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal (≤ 10 mg diários de equivalente de prednisona) são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • Paciente com injeção de vacinas vivas 4 semanas antes de C1D1. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela e BCG. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra a gripe (por ex. Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
  • Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou medicamentos imunossupressores).
  • História ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
  • Pacientes com documentação:
• Hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem), a menos que seu HBV seja controlado de forma estável com análogos de nucleosídeos (por exemplo, entecavir ou tenofovir), que serão continuados durante o estudo. Nota: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do HBV deve ser realizado nesses pacientes antes do C1D1.
• Hepatite C ativa. Pacientes positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA do HCV, ou

• Infecção pelo VIH

  • Transplante prévio de órgão ou medula óssea.
  • Mulheres grávidas ou lactantes.