Kombination af immunkontrolpunkt i lokalt avanceret eller metastatisk MSI/dMMR Esogastriske Adenocarcinomer (CIME)

Inklusionskriterier:

• Mandlig eller kvindelig patient ≥18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeformular.
• Patient med MSI-H/dMMR, HER2-negativ avanceret eller metastatisk gastrisk, gastroøsofageal forbindelse eller oesophageal adenokarcinom, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en kombineret positiv score (CPS) ≥ 5.
• Patienten skal behandles med en førstelinjebehandling for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom.

• Ingen forudgående behandling med kemoterapi for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom.

  o Bemærk - adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi er tilladt, forudsat at der er gået 6 måneder mellem afslutning af adjuverende kemoterapi og tilbagefald.

• Målbar sygdom (uden for ethvert tidligere bestrålet felt inden for de seneste 6 måneder) defineret som mindst én endimensionel læsion, der nøjagtigt kan måles som ≥ 10 mm med CT-scanning i henhold til RECIST V1.1 (bilag 01).

  • Bemærk: Læsioner, der er beregnet til at blive biopsieret, bør ikke defineres som mållæsioner.
  • Bemærk: tidligere bestrålede læsioner kan kun vælges som mållæsion, hvis recidiv/PD er dokumenteret efter RT.
• Patient med PS ECOG 0 eller 1 (bilag 02).
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater:

Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 109/L (uden vækstfaktorstøtte indenfor 14 d) Blodplader ≥ 100 109/L (uden transfusion for blodplader indenfor 7 d) Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uden transfusion indenfor 7 d) Kreatinin-clearance iht. CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilberts sygdom, for hvem en total serum bilirubin ≤ 3 x ULN er acceptabel) ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN (eller op til 5 x ULN i tilfælde af levermetastase eller leverinfiltration )

• Tilgængeligheden af ​​en repræsentativ formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) prøve af det primære eller metastatiske tumorvæv (resektion eller biopsi) med en tilhørende patologirapport skal være tilgængelig. Denne tumorprøve skal opfylde følgende kvalitets-/kvantitetskontrolkriterier: ≥30 % af tumorceller og et tumoroverfladeareal ≥ 5mm2 eller biopsierbar sygdom (se næste inklusionskriterier).

• Tumorlæsion synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbar perkutan eller endoskopisk prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko for væsentlige proceduremæssige komplikationer, og egnet til udvinding af minimum 4 kerner med en nål minimumsdiameter :16-gauge.

  • Note 1: Finnålsaspirater, knoglebiopsier opfylder ikke kravet til tumorvæv.
  • Note 2: Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som RECIST 1.1-mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner, der er egnede til biopsi. Hvis en RECIST-mållæsion anvendes til biopsi, skal læsionen være ≥ 2 cm i længste diameter.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget (inden for 72 timer efter første dosis af undersøgelseslægemidler) og skal acceptere at anvende højeffektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger startende med screeningsbesøget til og med

  • 9 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen med oxaliplatin
  • 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen med fluorouracil
  • 5 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen med nivolumab eller botensilimab eller Balstilimab

  • 6 måneder for capecitabin

    • Meget effektiv prævention er defineret i bilag 03.

Bemærk Ikke-fertilitet er defineret som:

1. ≥ 50 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år.
2. Amenorrheic i ≥ 2 år uden hysterektomi og bilateral oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter præ-studie (screening) evaluering.

3. Status er post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering.

   • Mandlige patienter med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen med oxaliplatin eller 3 måneder efter den sidste dosis til andre undersøgelsesbehandlinger er modtaget. Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner.
   • Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for enhver protokolspecifikke procedurer, der udføres, og bør være i stand til og villig til at overholde undersøgelsesbesøg og procedurer i henhold til protokol.
   • Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Øsogastrisk cancer berettiget til behandling med kurativ hensigt
• Patienter tidligere behandlet med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 eller enhver anden immunterapi
• Patienter med operation eller strålebehandling inden for mindre end 4 uger før C1D1
• Patienter med vedvarende AE-grad >1 relateret til tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci (alle grader), laboratorieværdi i henhold til kriterie I7.
• Patienter med: hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi mindre end normalt
• Patienter med kendt forlængelse af QT/QTc-interval dvs. QT/QTc-interval længere end 450 msek for mænd og længere end 470 msek for kvinder i henhold til inklusions-EKG.
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

Bemærk: Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

• Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
• Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
• Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
• Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, neurokirurgisk resektion inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt. En minimal udvaskningsperiode på 10 dage for kortikosteroider er påkrævet.

  • Patienter med anden malignitet, medmindre denne malignitet ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​undersøgelsens endepunkter (basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer), eller uden tegn på sygdom i ≥ 2 flere år.
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
  • af ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver glukokortikoider.
  • Historie om allogen organtransplantation.
  • Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
  • Patient med perifer sensorisk neuropati med funktionsnedsættelse.
  • Patienter med klinisk signifikant aktiv hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, anamnese med ukontrolleret eller symptomatisk hjertesygdom.
  • Patient med nylig (inden for 7 dage før C1D1) eller samtidig behandling med brivudin.
  • Patient med fuldstændig fravær af dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet (blod uracil niveau ≥ 150 ng/mL) eller delvist underskud i DPD (dvs. uracilniveau i blodet mellem ≥ 16 ng/ml og < 150 ng/ml)
  • Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 14 dage eller anden immunsuppressiv medicin inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser (≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent) er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Patient med levende vaccineinjektion inden for 4 uger før C1D1. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber og BCG. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. Flu-Mist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
  • Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​studiebehandlingen (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler eller immunsuppressive lægemidler).
  • Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infektioner eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i den bedste interesse af patienten til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
  • Patienter med dokumenteret:
• Aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test ved screening), medmindre deres HBV er stabilt kontrolleret på nukleosidanaloger (f.eks. entecavir eller tenofovir), som vil blive fortsat i hele undersøgelsens varighed. Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før C1D1.
• Aktiv hepatitis C. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV RNA, eller

• HIV-infektion

  • Tidligere organ- eller knoglemarvstransplantation.
  • Gravide eller ammende kvinder.