Kombination von Immun-Checkpoint bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten MSI/dMMR-esogastrischen Adenokarzinomen (CIME)

Einschlusskriterien:

• Männlicher oder weiblicher Patient, der zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt ist.
• Patient mit MSI-H/dMMR, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom, gastroösophagealem Übergang oder ösophagealem Adenokarzinom, dessen Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 5 exprimieren.
• Patient, der mit einer Erstlinientherapie für lokal fortgeschrittene/metastasierende Erkrankungen behandelt werden soll.

• Keine vorherige Behandlung mit Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung.

  o Hinweis: Eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass zwischen dem Abschluss der adjuvanten Chemotherapie und dem erneuten Auftreten ein Rückfall von 6 Monaten liegt.

• Messbare Krankheit (außerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes innerhalb der letzten 6 Monate), definiert als mindestens eine eindimensionale Läsion, die mit einem CT-Scan gemäß RECIST V1.1 (Anhang 01) genau als ≥ 10 mm gemessen werden kann.

  • Hinweis: Läsionen, die biopsiert werden sollen, sollten nicht als Zielläsionen definiert werden.
  • Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als Zielläsion ausgewählt werden, wenn nach RT ein Wiederauftreten/PD dokumentiert ist.
• Patient mit PS ECOG 0 oder 1 (Anhang 02).
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse:

Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 · 109/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen) Blutplättchen ≥ 100 · 109/L (ohne Transfusion für Thrombozyten innerhalb von 7 Tagen) Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen) Kreatinin-Clearance gemäß CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit, für die ein Gesamtbilirubin im Serum ≤ 3 x ULN akzeptabel ist) ASAT und ALAT ≤ 3 x ULN (oder bis zu 5 x ULN im Falle von Lebermetastasen oder Leberinfiltration )

• Es muss eine repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Probe des primären oder metastatischen Tumorgewebes (Resektion oder Biopsie) mit einem zugehörigen Pathologiebericht verfügbar sein. Diese Tumorprobe muss die folgenden Qualitäts-/Quantitätskontrollkriterien erfüllen: ≥ 30 % Tumorzellen und eine Tumoroberfläche ≥ 5 mm2 oder biopsiefähige Erkrankung (siehe nächste Einschlusskriterien).

• Tumorläsion, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für wiederholbare perkutane oder endoskopische Probenentnahme, die eine Kernnadelbiopsie ohne inakzeptables Risiko erheblicher Verfahrenskomplikationen ermöglicht und für die Entnahme von mindestens 4 Kernen mit einem Nadeldurchmesser von mindestens 16 Gauge geeignet ist.

  • Hinweis 1: Feinnadelaspirate und Knochenbiopsien erfüllen nicht den Bedarf an Tumorgewebe.
  • Hinweis 2: Tumorläsionen, die für eine Biopsie verwendet werden, sollten keine Läsionen sein, die als RECIST 1.1-Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen, die für eine Biopsie geeignet sind. Wenn eine RECIST-Zielläsion für die Biopsie verwendet wird, muss die Läsion einen längsten Durchmesser von ≥ 2 cm haben.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening-Besuch (innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikamente) einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen und müssen sich bereit erklären, ab dem Screening-Besuch hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden

  • 9 Monate nach Ende der Behandlung mit Oxaliplatin
  • 6 Monate nach Ende der Behandlung mit Fluorouracil
  • 5 Monate nach Ende der Behandlung mit Nivolumab oder Botenlimab oder Balstilimab

  • 6 Monate für Capecitabin

    • Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist in Anhang 03 definiert.

Hinweis Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als:

1. ≥ 50 Jahre alt und seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatte.
2. Amenorrhoisch seit ≥ 2 Jahren ohne Hysterektomie und bilaterale Oophorektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Bewertung vor der Studie (Screening).

3. Der Status ist nach Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder Tubenligatur.

   • Männliche Patienten mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach Ende der Behandlung mit Oxaliplatin bzw. 3 Monate nach der letzten Dosis bei anderen Studienbehandlungen Ist angekommen. Männer mit schwangeren Partnerinnen müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.
   • Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden, und er sollte in der Lage und willens sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
   • Patienten müssen über eine Krankenversicherung verfügen.

Ausschlusskriterien:

• Speiseröhrenkrebs, der für eine Behandlung mit kurativer Absicht in Frage kommt
• Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 oder einer anderen Immuntherapie behandelt wurden
• Patienten mit Operation oder Strahlentherapie innerhalb von weniger als 4 Wochen vor C1D1
• Patienten mit anhaltendem UE Grad >1 im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung, außer Alopezie (alle Grade), Laborwert gemäß Kriterium I7.
• Patienten mit: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie weniger als normal
• Patienten mit bekannter Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, d. h. QT/QTc-Intervall länger als 450 ms bei Männern und länger als 470 ms bei Frauen gemäß Einschluss-EKG.
• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

Hinweis: Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Eine messbare Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorliegen.
• Der Patient hatte keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder einer Rückenmarksblutung.
• Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen auf das Mittelhirn, die Pons, das Mark oder das Rückenmark).
• Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
• Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie und innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner neurochirurgischen Resektion unterzogen.

• Der Patient hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig. Für Kortikosteroide ist eine minimale Auswaschzeit von 10 Tagen erforderlich.

  • Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, es sei denn, diese bösartige Erkrankung beeinträchtigt voraussichtlich nicht die Bewertung der Studienendpunkte (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs) oder es liegen keine Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 vor Jahre.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
  • von ILD oder nichtinfektiöser Pneumonitis, die Glukokortikoide erfordert.
  • Geschichte der allogenen Organtransplantation.
  • Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
  • Patient mit peripherer sensorischer Neuropathie mit funktioneller Beeinträchtigung.
  • Patienten mit klinisch signifikanter aktiver Herzerkrankung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, Vorgeschichte einer unkontrollierten oder symptomatischen Herzerkrankung.
  • Patient, der kürzlich (innerhalb von 7 Tagen vor C1D1) oder gleichzeitig mit Brivudin behandelt wurde.
  • Patient mit völligem Fehlen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (Blut-Uracil-Spiegel ≥ 150 ng/ml) oder teilweisem DPD-Defizit (d. h. Blut-Uracil-Spiegel zwischen ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml)
  • Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) innerhalb von 14 Tagen oder einem anderen immunsuppressiven Medikament innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen (≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Patient mit Lebendimpfstoff-Injektion innerhalb von 4 Wochen vor C1D1. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber und BCG. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; jedoch intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
  • Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln oder Immunsuppressiva).
  • Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Komorbidität, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse sind nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten.
  • Patienten mit dokumentiertem:
• Aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] beim Screening), es sei denn, ihr HBV wird durch Nukleosidanaloga (z. B. Entecavir oder Tenofovir) stabil kontrolliert, was für die Dauer der Studie fortgesetzt wird. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Bei diesen Patienten muss vor C1D1 ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
• Aktive Hepatitis C. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist oder

• HIV infektion

  • Vorherige Organ- oder Knochenmarktransplantation.
  • Schwangere oder stillende Frauen.