Combinatie van immuuncheckpoint bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde MSI/dMMR esogastrische adenocarcinomen (CIME)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Patiënt met MSI-H/dMMR, HER2-negatief, gevorderd of gemetastaseerd maag-, gastro-oesofageale junctie of oesofageaal adenocarcinoom bij wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een gecombineerde positieve score (CPS) ≥ 5.
• Patiënt moet worden behandeld met een eerstelijnstherapie voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte.

• Geen voorafgaande behandeling met chemotherapie voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte.

  o Let op: adjuvante of neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat er 6 maanden zijn verstreken tussen de voltooiing van de adjuvante chemotherapie en het recidief.

• Meetbare ziekte (buiten enig eerder bestraald veld in de afgelopen 6 maanden), gedefinieerd als ten minste één eendimensionale laesie die nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm met een CT-scan volgens RECIST V1.1 (bijlage 01).

  • Opmerking: Laesies die bedoeld zijn voor biopsie mogen niet worden gedefinieerd als doellaesies.
  • Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als doellaesie worden geselecteerd als recidief/PD na RT is gedocumenteerd.
• Patiënt met PS ECOG 0 of 1 (bijlage 02).
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten:

Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 109/l (zonder groeifactorondersteuning binnen 14 d) Bloedplaatjes ≥ 100 109/l (zonder transfusie voor bloedplaatjes binnen 7 d) Hemoglobine ≥ 9 g/dl (zonder transfusie binnen 7 d) Creatinineklaring volgens CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met de ziekte van Gilbert voor wie een totaal serumbilirubine ≤ 3 x ULN aanvaardbaar is) ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN (of tot 5 x ULN in geval van levermetastasen of leverinfiltratie )

• Er moet beschikbaarheid zijn van een representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) monster van het primaire of metastatische tumorweefsel (resectie of biopsie) met een bijbehorend pathologierapport. Dit tumormonster moet voldoen aan de volgende kwaliteits-/kwantiteitscontrolecriteria: ≥30% tumorcellen en een tumoroppervlak ≥ 5 mm2 of biopsieerbare ziekte (zie volgende inclusiecriteria).

• Tumorlaesie zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor herhaalbare percutane of endoscopische bemonstering die kernnaaldbiopsie mogelijk maakt zonder onaanvaardbaar risico op significante procedurecomplicaties, en geschikt voor het verwijderen van minimaal 4 kernen met een minimale naalddiameter: 16-gauge.

  • Opmerking 1: Fijne naaldaspiraties en botbiopten voldoen niet aan de vereisten voor tumorweefsel.
  • Opmerking 2: Tumorlaesies die voor biopsie worden gebruikt, mogen geen laesies zijn die worden gebruikt als RECIST 1.1-doellaesies, tenzij er geen andere laesies zijn die geschikt zijn voor biopsie. Als voor biopsie een RECIST-doellaesie wordt gebruikt, moet de laesie een langste diameter ≥ 2 cm hebben.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan tijdens het screeningsbezoek (binnen 72 uur na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen) en moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf het screeningsbezoek tot en met

  • 9 maanden na het einde van de behandeling met oxaliplatine
  • 6 maanden na het einde van de behandeling met fluorouracil
  • 5 maanden na het einde van de behandeling met nivolumab of botensilimab of balstilimab

  • 6 maanden voor capecitabine

    • Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd in bijlage 03.

Opmerking Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:

1. ≥ 50 jaar oud zijn en langer dan 1 jaar geen menstruatie hebben gehad.
2. Amenorroe gedurende ≥ 2 jaar zonder hysterectomie en bilaterale ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan het onderzoek (screening).

3. De status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders.

   • Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner(s) die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende het hele onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na het einde van de behandeling met oxaliplatine of 3 maanden na de laatste dosis voor andere onderzoeksbehandelingen is ontvangen. Mannen met zwangere partners moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom; Er is geen aanvullende anticonceptiemethode vereist voor de zwangere partner.
   • De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd, en moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan studiebezoeken en procedures volgens het protocol.
   • Patiënten moeten gedekt zijn door een ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

• Oesogastrische kanker die in aanmerking komt voor een curatieve behandeling
• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 of een andere immunotherapie
• Patiënten met een operatie of radiotherapie binnen minder dan 4 weken vóór C1D1
• Patiënten met aanhoudende bijwerking graad >1 gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling, behalve alopecia (alle graden), laboratoriumwaarde volgens criterium I7.
• Patiënten met: hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie minder dan normaal
• Patiënten met een bekende verlenging van het QT/QTc-interval, d.w.z. QT/QTc-interval langer dan 450 msec voor mannen en langer dan 470 msec voor vrouwen volgens het inclusie-ECG.
• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

Opmerking: Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• Meetbare ziekte moet, volgens RECIST v1.1, buiten het centrale zenuwstelsel aanwezig zijn.
• De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
• Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
• Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van de CZS-gerichte therapie en het starten van de onderzoeksbehandeling.
• De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, en neurochirurgische resectie binnen 21 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

• De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie in een stabiele dosis is toegestaan. Voor corticosteroïden is een minimale wash-outperiode van 10 dagen vereist.

  • Patiënten met een andere maligniteit, tenzij niet wordt verwacht dat deze maligniteit de evaluatie van de onderzoekseindpunten zal verstoren (basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals, gelokaliseerde prostaatkanker), of zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar.
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor glucocorticoïden nodig zijn.
  • Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
  • Psychiatrische stoornissen of verslavingsstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
  • Patiënt met perifere sensorische neuropathie met functionele beperkingen.
  • Patiënten met een klinisch significante actieve hartziekte of een myocardinfarct binnen 6 maanden, een voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische hartziekte.
  • Patiënt met recente (binnen 7 dagen vóór C1D1) of gelijktijdige behandeling met brivudine.
  • Patiënt met volledige afwezigheid van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-activiteit (uracil-bloedspiegel ≥ 150 ng/ml) of gedeeltelijk tekort aan DPD (d.w.z. bloeduracilspiegel tussen ≥ 16 ng/ml en < 150 ng/ml)
  • Patiënten met een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 14 dagen, ofwel een ander immunosuppressivum binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en doses van bijniervervangende steroïden (≤ 10 mg prednison-equivalent per dag) zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
  • Patiënt met injectie van levende vaccins binnen 4 weken vóór C1D1. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts en BCG. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
  • Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen of immunosuppressiva).
  • Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, comorbiditeit, therapie, actieve infecties of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zouden kunnen belemmeren, of niet in het beste belang zijn van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
  • Patiënten met gedocumenteerde:
• Actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening), tenzij hun HBV stabiel onder controle is met nucleoside-analogen (bijv. entecavir of tenofovir), die gedurende de duur van het onderzoek zullen worden voortgezet. Opmerking: Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór C1D1 een HBV-DNA-test worden uitgevoerd.
• Actieve hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV), komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA, of

• HIV-infectie

  • Eerdere orgaan- of beenmergtransplantatie.
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.