Kombinasjon av immunsjekkpunkt i lokalt avanserte eller metastatiske MSI/dMMR esogastriske adenokarsinomer (CIME)

Inklusjonskriterier:

• Mannlig eller kvinnelig pasient ≥18 år på tidspunktet for informert samtykkes signatur.
• Pasient med MSI-H/dMMR, HER2-negativ avansert eller metastatisk gastrisk, gastroøsofageal junction eller oesophageal adenokarsinom hvis svulster uttrykker PD-L1 med en kombinert positiv score (CPS) ≥ 5.
• Pasient som skal behandles med førstelinjebehandling for lokalt avansert/metastatisk sykdom.

• Ingen tidligere behandling med kjemoterapi for lokalt avansert/metastatisk sykdom.

  o Merk - adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi er tillatt forutsatt at 6 måneder har gått tilbake mellom fullføring av adjuvant kjemoterapi og tilbakefall.

• Målbar sykdom (utenfor et hvilket som helst tidligere bestrålt felt innen de siste 6 månedene) definert som minst én endimensjonal lesjon som kan måles nøyaktig til ≥ 10 mm med CT-skanning i henhold til RECIST V1.1 (vedlegg 01).

  • Merk: Lesjoner beregnet på biopsi bør ikke defineres som mållesjoner.
  • Merk: tidligere bestrålte lesjoner kan kun velges som mållesjon hvis tilbakefall/PD er dokumentert etter RT.
• Pasient med PS ECOG 0 eller 1 (vedlegg 02).
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater:

Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 109/L (uten vekstfaktorstøtte innen 14 d) Blodplater ≥ 100 109/L (uten transfusjon for blodplater innen 7 d) Hemoglobin ≥ 9 g/dL (uten transfusjon innen 7 d) Kreatininclearance iht. CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med Gilberts sykdom hvor total serumbilirubin ≤ 3 x ULN er akseptabelt) ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN (eller opptil 5 x ULN ved levermetastase eller leverinfiltrasjon )

• Tilgjengelighet av en representativ formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) prøve av primært eller metastatisk tumorvev (reseksjon eller biopsi) med tilhørende patologirapport må være tilgjengelig. Denne tumorprøven må oppfylle følgende kvalitets-/kvantitetskontrollkriterier: ≥30 % av tumorceller og et tumoroverflateareal ≥ 5mm2 eller biopsierbar sykdom (se neste inklusjonskriterier).

• Tumorlesjon synlig ved medisinsk avbildning og tilgjengelig for repeterbar perkutan eller endoskopisk prøvetaking som tillater kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko for betydelige prosedyrekomplikasjoner, og egnet for uthenting av minimum 4 kjerner med minimumsdiameter på :16-gauge.

  • Merknad 1: Finnålaspirater, benbiopsier tilfredsstiller ikke kravet til tumorvev.
  • Merknad 2: Tumorlesjoner brukt til biopsi bør ikke være lesjoner brukt som RECIST 1.1-mållesjoner med mindre det ikke finnes andre lesjoner som er egnet for biopsi. Hvis en RECIST-mållesjon brukes til biopsi, må lesjonen være ≥ 2 cm i lengste diameter.

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest ved screeningbesøket (innen 72 timer etter første dose av studiemedikamenter) og må godta å bruke svært effektive prevensjonstiltak fra og med screeningbesøket t.o.m.

  • 9 måneder etter avsluttet behandling med oksaliplatin
  • 6 måneder etter avsluttet behandling med fluorouracil
  • 5 måneder etter avsluttet behandling med nivolumab eller botensilimab eller Balstilimab

  • 6 måneder for capecitabin

    • Svært effektiv prevensjon er definert i vedlegg 03.

Merk Ikke-fertil potensial er definert som:

1. ≥ 50 år og ikke hatt mens på mer enn 1 år.
2. Amenoréisk i ≥ 2 år uten hysterektomi og bilateral ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering.

3. Status er post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.

   • Mannlige pasienter med en eller flere kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonstiltak gjennom hele studien, og starter med screeningbesøket til 6 måneder etter avsluttet behandling med oksaliplatin eller 3 måneder etter siste dose for andre studiebehandlinger er mottatt. Menn med gravide partnere må godta å bruke kondom; ingen ekstra prevensjonsmetode er nødvendig for den gravide partneren.
   • Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres, og bør være i stand til og villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
   • Pasienter må være dekket av en sykeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Øsogastrisk kreft kvalifisert for behandling med kurativ hensikt
• Pasienter tidligere behandlet med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 eller annen immunterapi
• Pasienter med kirurgi eller strålebehandling innen mindre enn 4 uker før C1D1
• Pasienter med vedvarende AE ​​Grade >1 relatert til tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia (alle grader), laboratorieverdi i henhold til kriterie I7.
• Pasienter med: hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi mindre enn normalt
• Pasienter med kjent forlengelse av QT/QTc-intervallet, dvs. QT/QTc-intervall lengre enn 450 msek for menn og lengre enn 470 msek for kvinner i henhold til inklusjons-EKG.
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

Merk: Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

• Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
• Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
• Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
• Det er ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, nevrokirurgisk reseksjon innen 21 dager før oppstart av studiebehandling.

• Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt. En minimal utvaskingsperiode på 10 dager for kortikosteroider er nødvendig.

  • Pasienter med annen malignitet med mindre denne maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av studiens endepunkter (basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft), eller uten tegn på sykdom for ≥ 2 år.
  • Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
  • av ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever glukokortikoider.
  • Historie om allogen organtransplantasjon.
  • Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
  • Pasient med perifer sensorisk nevropati med funksjonssvikt.
  • Pasienter med klinisk signifikant aktiv hjertesykdom eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, historie med ukontrollert eller symptomatisk hjertesykdom.
  • Pasient med nylig (innen 7 dager før C1D1) eller samtidig behandling med brivudin.
  • Pasient med fullstendig fravær av dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet (blod uracil nivå ≥ 150 ng/ml) eller delvis mangel i DPD (dvs. uracilnivå i blodet mellom ≥ 16 ng/ml og < 150 ng/ml)
  • Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 14 dager eller annen immunsuppressiv medisin innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser (≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent) er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  • Pasient med levende vaksiner injeksjon innen 4 uker før C1D1. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber og BCG. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt.
  • Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling innen 2 år etter starten av studiebehandlingen (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler eller immunsuppressive legemidler).
  • Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infeksjoner eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i den beste interessen. av pasienten til å delta, etter den behandlende etterforskerens mening.
  • Pasienter med dokumentert:
• Aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test ved screening) med mindre deres HBV er stabilt kontrollert på nukleosidanaloger (f.eks. entecavir eller tenofovir) som vil fortsette i løpet av studien. Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hos disse pasientene før C1D1.
• Aktiv hepatitt C. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA, eller

• HIV-infeksjon

  • Tidligere organ- eller benmargstransplantasjon.
  • Gravide eller ammende kvinner.