Onvansertib en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique localement avancé, non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Doit fournir un consentement éclairé écrit avant que toute procédure ou intervention spécifique à l'étude ne soit effectuée
• Doit être âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Adénocarcinome du pancréas exocrine prouvé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie localement avancée ou métastatique
• Ne doit pas avoir reçu de radiothérapie, de chirurgie, de chimiothérapie ou de thérapie expérimentale pour le traitement d'une maladie métastatique. Une radiothérapie palliative préalable des métastases pour soulager la douleur est autorisée à condition que les métastases irradiées ne soient pas des lésions cibles.
• Le patient doit être éligible pour recevoir le régime GnP pour le traitement de sa PDAC conformément aux normes institutionnelles
• Doit avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1

• Doit avoir au moins une lésion pathologique qui se prête aux procédures de biopsie effectuées conformément aux normes institutionnelles

  • Le participant du groupe 1 doit accepter de subir deux (2) biopsies de recherche
  • Les participants du groupe 2 doivent accepter de subir trois (3) biopsies de recherche
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1 500 par mm^3)
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (> 100 000 par mm^3) ;
• Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée > 50 ml/min/1,73 m^2 (selon l'équation de Cockcroft-Gault)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 3 x LSN, ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
• Les participantes en âge de procréer (POCBP) doivent accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel ou d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales efficaces en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 90 jours à compter de la dernière dose de l'intervention à l'étude.
• Les POCBP peuvent participer à condition d'avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique OU urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Les participants producteurs de spermatozoïdes doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une contraception efficace en commençant par la première dose jusqu'à 1 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Utilisation concomitante d'un autre traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie (un traitement hormonal substitutif est acceptable), d'une radiothérapie (sauf palliative), d'une thérapie biologique ou d'un autre agent nouveau) ou de vaccins à virus et bactéries vivants pendant le traitement par le médicament à l'étude.
• Traitement préalable avec un inhibiteur de PLK1
• Hypersensibilité sévère connue à l'onvansertib, à la gemcitabine ou au nab-paclitaxel, ou à l'un des excipients de ces médicaments, ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire.
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant l'inscription
• Maladie intercurrente non contrôlée, notamment insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque et infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant le début de l'intervention de l'étude

• Intervalle QT avec correction de Fridericia (QTcF) > 470 millisecondes

  • Le QTcF doit être calculé sur la base d'une moyenne d'électrocardiogramme (ECG) en triple exemplaire. Dans le cas de causes potentiellement corrigibles d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, médicaments, hypokaliémie), l'ECG en triple exemplaire peut être répété une fois pendant le dépistage et ce résultat peut être utilisé pour déterminer l'éligibilité.
  • Utilisation concomitante de médicaments connus pour augmenter l'intervalle QTc ou le risque de torsades. Ces médicaments ne doivent être utilisés que s'il n'existe pas d'autres alternatives et uniquement avec une surveillance appropriée (c'est-à-dire des électrocardiogrammes).
  • Présence de facteurs de risque de torsades de pointes, notamment des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'hypokaliémie non corrigée
• Dysphagie connue, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale

• Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'UGT1A1 ou d'inducteurs puissants du CYP3A4. Les personnes qui reçoivent actuellement ces agents et qui peuvent passer à une thérapie alternative sont toujours éligibles à la participation.

  • Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de l'UGT1A1 doivent être arrêtés au moins une semaine avant la première dose d'onvansertib.
  • Les inducteurs du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins deux semaines avant la première dose d'onvansertib.
• Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences des études
• Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée concomitante (par ex. diabète incontrôlé, infection, hypertension, etc.)
• La participante est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de sélection jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.