Onvansertib in combinazione con gemcitabina e Nab-paclitaxel per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• Deve fornire il consenso informato scritto prima che vengano eseguite procedure o interventi specifici dello studio
• Deve avere ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
• Adenocarcinoma del pancreas esocrino accertato istologicamente o citologicamente con malattia localmente avanzata o metastatica
• Non deve aver ricevuto precedente radioterapia, intervento chirurgico, chemioterapia o terapia sperimentale per il trattamento della malattia metastatica. È consentita una precedente radioterapia palliativa delle metastasi per alleviare il dolore a condizione che le metastasi irradiate non siano lesioni bersaglio
• Il paziente deve essere idoneo a ricevere il regime GnP per il trattamento del proprio PDAC in conformità con gli standard istituzionali
• Deve avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v)1.1

• Deve avere almeno una lesione patologica suscettibile di procedure bioptiche eseguite secondo gli standard istituzionali

  • Il partecipante del Gruppo 1 deve accettare di sottoporsi a due (2) biopsie di ricerca
  • I partecipanti al Gruppo 2 devono accettare di sottoporsi a tre (3) biopsie di ricerca
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3);
• Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata > 50 ml/min/1,73 m^2 (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
• I partecipanti in età fertile (POCBP) devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dall'ultima dose dell'intervento in studio
• Il POCBP può partecipare a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
• I partecipanti che producono sperma devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare una contraccezione efficace a partire dalla prima dose fino a 1 mese dopo l'ultima dose dell'intervento in studio

Criteri di esclusione:

• Uso concomitante di altre terapie antitumorali (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale (la terapia ormonale sostitutiva è accettabile), radioterapia (eccetto palliativa), terapia biologica o altro nuovo agente) o vaccini con virus vivi e batteri vivi durante il trattamento con il farmaco in studio
• Precedente trattamento con un inibitore PLK1
• Nota grave ipersensibilità a onvansertib, gemcitabina o nab-paclitaxel, o a qualsiasi eccipiente di questi medicinali, o storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile
• Intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima dell'arruolamento
• Malattia intercorrente non controllata inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca e infarto del miocardio entro 3 mesi dall'inizio dell'intervento dello studio

• Intervallo QT con correzione di Fridericia (QTcF) > 470 millisecondi

  • Il QTcF deve essere calcolato sulla base della media di un elettrocardiogramma (ECG) triplicato. Nel caso di cause potenzialmente correggibili di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. farmaci, ipokaliemia), l'ECG triplo può essere ripetuto una volta durante lo screening e tale risultato può essere utilizzato per determinare l'idoneità
  • Uso concomitante di farmaci noti per aumentare l'intervallo QTc o il rischio di torsioni. Questi farmaci devono essere utilizzati solo se non esistono altre alternative e solo con un monitoraggio appropriato (ad esempio elettrocardiogrammi)
  • Presenza di fattori di rischio per torsione di punta, inclusa storia familiare di sindrome del QT lungo o ipokaliemia non corretta
• Disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale

• Uso di forti inibitori del CYP3A4 o UGT1A1 o forti induttori del CYP3A4. Gli individui che attualmente ricevono questi agenti e che sono in grado di passare alla terapia alternativa possono ancora partecipare

  • Gli inibitori del CYP3A4 o UGT1A1 devono essere interrotti almeno una settimana prima della prima dose di onvansertib
  • Gli induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno due settimane prima della prima dose di onvansertib
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata concomitante (ad es. diabete non controllato, infezioni, ipertensione, ecc.)
• Il partecipante è in gravidanza o sta allattando al seno, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio