Onvansertib v kombinaci s gemcitabinem a nab-paclitaxelem pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů nebo intervencí specifických pro studii musí poskytnout písemný informovaný souhlas
• V době informovaného souhlasu musí být ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom exokrinního pankreatu s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním
• Nesmí podstoupit předchozí radioterapii, chirurgický zákrok, chemoterapii nebo experimentální terapii k léčbě metastatického onemocnění. Předchozí paliativní radioterapie metastáz pro zmírnění bolesti je povolena za předpokladu, že ozařované metastázy nejsou cílovými lézemi
• Pacient musí mít nárok na režim GnP pro léčbu jeho PDAC v souladu s institucionálními standardy
• Musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1

• Musí mít alespoň jednu chorobnou lézi, která je přístupná bioptickým postupům prováděným podle institucionálních standardů

  • Účastník skupiny 1 musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě (2) výzkumné biopsie
  • Účastníci skupiny 2 musí souhlasit s tím, že podstoupí tři (3) výzkumné biopsie
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (> 100 000 na mm^3);
• Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), nebo naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min/1,73 m^2 (na rovnici Cockcroft-Gault)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Účastníci ve fertilním věku (POCBP) musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat účinné nehormonální metody antikoncepce počínaje první dávkou studijní terapie do 90 dnů od poslední dávky studijní intervence
• POCBP se může zúčastnit za předpokladu, že bude mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zahájení léčby
• Účastníci produkující spermie musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat účinnou antikoncepci počínaje první dávkou až do 1 měsíce po poslední dávce studijní intervence

Kritéria vyloučení:

• Současné použití jiné protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie (přípustná je hormonální substituční terapie), radioterapie (kromě paliativní), biologické terapie nebo jiného nového agens) nebo živých virových a živých bakteriálních vakcín při podávání studijní medikace
• Předchozí léčba inhibitorem PLK1
• Známá závažná hypersenzitivita na onvansertib, gemcitabin nebo nab-paclitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto léčivých přípravků nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení
• Velká operace do 6 týdnů před zařazením
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie a infarktu myokardu do 3 měsíců od zahájení studijní intervence

• QT interval s Fridericiovou korekcí (QTcF) > 470 milisekund

  • QTcF by se mělo vypočítat na základě průměru trojitého elektrokardiogramu (EKG). V případě potenciálně opravitelných příčin prodloužení QT intervalu (např. léky, hypokalemie) lze trojité EKG jednou zopakovat během screeningu a tento výsledek lze použít ke stanovení způsobilosti.
  • Užívání souběžných léků, o kterých je známo, že zvyšují QTc nebo riziko torsades. Tyto léky by se měly používat pouze v případě, že neexistují žádné jiné alternativy a pouze s vhodným monitorováním (tj. elektrokardiogramy).
  • Přítomnost rizikových faktorů pro torsade de pointes, včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo nekorigované hypokalémie
• Známá dysfagie, syndrom krátkého střeva, gastroparéza nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně

• Použití silných inhibitorů CYP3A4 nebo UGT1A1 nebo silných induktorů CYP3A4. Jedinci, kteří v současné době dostávají tyto látky a jsou schopni přejít na alternativní terapii, jsou stále způsobilí k účasti

  • Inhibitory CYP3A4 nebo UGT1A1 by měly být vysazeny alespoň jeden týden před první dávkou onvansertibu
  • Induktory CYP3A4 by měly být vysazeny alespoň dva týdny před první dávkou onvansertibu
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Jakýkoli souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes, infekce, hypertenze atd.)
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky