Modélisation des maladies oculaires du développement à partir de cultures 3D d'organoïdes de vésicules optiques dérivés de hiPSC de patients présentant des malformations oculaires (OrganoEye)

La capacité de l’œil à remplir ses fonctions visuelles dépend de sa structure tridimensionnelle. La morphogenèse oculaire est un processus complexe qui commence chez l'homme dès la 4e semaine de la vie embryonnaire, nécessitant des interactions coordonnées entre divers tissus embryologiquement divers impliquant des gènes hautement conservés (Cardozo MJ, 2023). Une perturbation de l’un de ces stades du développement oculaire, due à des facteurs génétiques, toxiques ou environnementaux, peut entraîner des défauts de croissance ou de formation du globe oculaire. Parmi les anomalies du développement oculaire les plus fréquentes, on retrouve la micro-anophtalmie, le colobome, la dysgénésie du segment antérieur et l'aniridie (Plaisancie J, 2019). La plupart de ces anomalies sont d'origine génétique. Le principal obstacle à la compréhension de ces maladies est le manque de tissus facilement accessibles pour l’échantillonnage, ce qui permettrait des analyses d’expression et l’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents.

Dans ce groupe de pathologies, la compréhension des mécanismes physiopathologiques et le développement thérapeutique étaient jusqu’à récemment assez limités et reposaient presque exclusivement sur l’établissement de modèles animaux génétiquement modifiés, une procédure longue, coûteuse et lourde. De plus, l’utilisation diagnostique de routine de ce modèle n’est pas réalisable en milieu hospitalier. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux outils et modèles pour faire progresser la compréhension et la prise en charge de ces pathologies. L’utilisation de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC) permet désormais de comprendre la complexité du développement précoce des organes grâce à la génération de modèles cellulaires 3D. En effet, des études récentes ont montré que les organoïdes cérébraux dérivés de hiPSC conservent, dans un environnement de culture spécifique, la capacité intrinsèque de développer des vésicules optiques (OV) imitant le développement oculaire physiologique précoce et contenant divers tissus oculaires (Gabriel E, 2021).

Le modèle organoïde de vésicule optique (OVBO) représente ainsi une alternative privilégiée au modèle animal dans l’étude des mécanismes physiopathologiques et leur utilisation dans les essais précliniques. Outre des considérations éthiques et financières, cette dernière présente de nombreux avantages, permettant notamment d’étudier les mécanismes défectueux directement à partir des cellules des patients (médecine de précision). Les chercheurs ont déjà développé le modèle OVBO à partir de lignées hiPSC témoins et ont caractérisé le modèle dans des conditions « physiologiques ».

La prochaine étape pour comprendre le modèle et prouver son utilité chez les patients repose sur l'étude du phénotype induit dans les modèles OVBO générés à partir de hiPSC de patients présentant des malformations oculaires génétiquement caractérisées. Ces modèles OVBO « pathologiques » permettront d'étudier en détail les bases moléculaires et cellulaires impliquées chez ces patients. Une fois la pertinence du modèle démontrée dans la modélisation des pathologies développementales de l'œil, les chercheurs tenteront de montrer que le modèle OVBO constitue une alternative robuste au modèle murin dans des essais précliniques.