Szemfejlődési betegségek modellezése szemfejlődési rendellenességben szenvedő betegek hiPSC-jéből származó látóvezikula organoidok 3D-tenyészetéből (OrganoEye)

A szem azon képessége, hogy ellátja vizuális funkcióit, a háromdimenziós szerkezetétől függ. A szem morfogenezise egy összetett folyamat, amely már az embrionális élet 4. hetében elkezdődik az emberben, és koordinált kölcsönhatásokat igényel a különböző embriológiailag változatos szövetek között, amelyekbe erősen konzervált géneket is bevonnak (Cardozo MJ, 2023). A szemfejlődés ezen szakaszainak bármelyikében bekövetkező genetikai, toxikus vagy környezeti tényezők miatti zavar a szemgömb növekedési vagy képződési rendellenességeit eredményezheti. A leggyakoribb szemfejlődési anomáliák közé tartozik a mikroanoftalmia, a coloboma, az elülső szegmens dysgenesis és az aniridia (Plaisancie J, 2019). Ezen anomáliák többsége genetikai eredetű. E betegségek megértésének elsődleges akadálya a könnyen hozzáférhető szövet hiánya a mintavételhez, amely lehetővé tenné az expressziós elemzéseket és a mögöttes molekuláris mechanizmusok tanulmányozását.

Ebben a patológiás csoportban a patofiziológiai mechanizmusok és a terápiás fejlődés megértése egészen a közelmúltig meglehetősen korlátozott volt, és szinte kizárólag genetikailag módosított állatmodellek létrehozására támaszkodott, amely eljárás hosszadalmas, költséges és körülményes. Ráadásul ennek a modellnek a rutin diagnosztikai alkalmazása nem kivitelezhető kórházi környezetben. Ezért új eszközök és modellek kidolgozására van szükség e patológiák megértésének és kezelésének elősegítésére. A humán indukált pluripotens őssejtek (hiPSC) használata 3D sejtmodellek létrehozása révén lehetővé teszi a korai szervfejlődés összetettségének megértését. Valójában a közelmúltban végzett tanulmányok kimutatták, hogy a hiPSC-eredetű agyi organoidok egy adott tenyésztési környezetben megtartják a korai fiziológiás szemfejlődést utánzó és különböző szemszöveteket tartalmazó optikai vezikulák (OV) kifejlesztésének belső képességét (Gabriel E, 2021).

Az optic vesicul organoid (OVBO) modell tehát az állatmodell előnyben részesített alternatívája a patofiziológiai mechanizmusok tanulmányozása és preklinikai vizsgálatokban való alkalmazása. Ez utóbbinak az etikai és pénzügyi megfontolások mellett számos előnye is van, különösen lehetővé teszi a hibás mechanizmusok közvetlen vizsgálatát a páciens sejtjéből (precíziós gyógyászat). A kutatók már kifejlesztették az OVBO modellt kontroll hiPSC vonalakból, és "fiziológiás" körülmények között jellemezték a modellt.

A modell megértésének és a betegekben való hasznosságának bizonyításának következő lépése az indukált fenotípus vizsgálatán múlik az OVBO modellekben, amelyeket genetikailag jellemzett szemfejlődési rendellenességben szenvedő betegek hiPSC-iből generáltak. Ezek a "kóros" OVBO modellek lehetővé teszik az ezekben a betegekben érintett molekuláris és sejtes bázisok részletes tanulmányozását. Amint a modell relevanciáját bebizonyították a szem fejlődési patológiáinak modellezésében, a kutatók megpróbálják bebizonyítani, hogy az OVBO-modell robusztus alternatívát jelent az egérmodellhez képest a preklinikai vizsgálatok során.