Modellazione di malattie dello sviluppo oculare da colture 3D di organoidi di vescicole ottiche derivati ​​da hiPSC di pazienti con malformazioni oculari (OrganoEye)

La capacità dell'occhio di svolgere le sue funzioni visive dipende dalla sua struttura tridimensionale. La morfogenesi oculare è un processo complesso che inizia negli esseri umani già nella 4a settimana di vita embrionale, richiedendo interazioni coordinate tra vari tessuti embriologicamente diversi che coinvolgono geni altamente conservati (Cardozo MJ, 2023). L’interruzione di uno qualsiasi di questi stadi dello sviluppo oculare, dovuta a fattori genetici, tossici o ambientali, può provocare difetti nella crescita o nella formazione del globo oculare. Tra le anomalie dello sviluppo oculare più frequenti vi sono la micro-anoftalmia, il coloboma, la disgenesia del segmento anteriore e l'aniridia (Plaisancie J, 2019). La maggior parte di queste anomalie sono di origine genetica. L'ostacolo principale nella comprensione di queste malattie è la mancanza di tessuto facilmente accessibile per il campionamento, che consentirebbe l'analisi dell'espressione e lo studio dei meccanismi molecolari sottostanti.

In questo gruppo di patologie, la comprensione dei meccanismi fisiopatologici e lo sviluppo terapeutico erano fino a poco tempo fa piuttosto limitati e si basavano quasi esclusivamente sulla creazione di modelli animali geneticamente modificati, una procedura lunga, costosa e macchinosa. Inoltre, l’uso diagnostico di routine di questo modello non è fattibile in ambito ospedaliero. Pertanto, è necessario sviluppare nuovi strumenti e modelli per migliorare la comprensione e la gestione di queste patologie. L’uso di cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (hiPSC) consente ora di comprendere la complessità dello sviluppo iniziale degli organi attraverso la generazione di modelli cellulari 3D. Infatti, studi recenti hanno dimostrato che gli organoidi cerebrali derivati ​​da hiPSC mantengono, in uno specifico ambiente di coltura, la capacità intrinseca di sviluppare vescicole ottiche (OV) che imitano lo sviluppo oculare fisiologico iniziale e contengono vari tessuti oculari (Gabriel E, 2021).

Il modello organoide della vescicola ottica (OVBO) rappresenta quindi un'alternativa preferita al modello animale nello studio dei meccanismi fisiopatologici e nel loro utilizzo negli studi preclinici. Oltre alle considerazioni etiche ed economiche, quest'ultima presenta numerosi vantaggi, in particolare consentendo lo studio dei meccanismi difettosi direttamente dalle cellule dei pazienti (medicina di precisione). I ricercatori hanno già sviluppato il modello OVBO dalle linee hiPSC di controllo e hanno caratterizzato il modello in condizioni "fisiologiche".

Il passo successivo nella comprensione del modello e nella dimostrazione della sua utilità nei pazienti si basa sullo studio del fenotipo indotto nei modelli OVBO generati da hiPSC di pazienti con malformazioni oculari geneticamente caratterizzate. Questi modelli OVBO "patologici" consentiranno uno studio dettagliato delle basi molecolari e cellulari coinvolte in questi pazienti. Una volta dimostrata la rilevanza del modello nella modellazione delle patologie dello sviluppo dell'occhio, i ricercatori cercheranno di dimostrare che il modello OVBO costituisce una solida alternativa al modello murino negli studi preclinici.