Modellierung von Augenentwicklungskrankheiten aus 3D-Kulturen von Organoiden der Sehnervenbläschen, die aus hiPSCs von Patienten mit Augenfehlbildungen stammen (OrganoEye)

Die Fähigkeit des Auges, seine Sehfunktionen zu erfüllen, hängt von seiner dreidimensionalen Struktur ab. Die Augenmorphogenese ist ein komplexer Prozess, der beim Menschen bereits in der 4. Woche des embryonalen Lebens beginnt und koordinierte Interaktionen zwischen verschiedenen embryologisch unterschiedlichen Geweben erfordert, an denen hochkonservierte Gene beteiligt sind (Cardozo MJ, 2023). Eine Störung in einem dieser Stadien der Augenentwicklung aufgrund genetischer, toxischer oder umweltbedingter Faktoren kann zu Wachstums- oder Bildungsdefekten des Augapfels führen. Zu den häufigsten Augenentwicklungsanomalien zählen Mikroanophthalmie, Kolobom, Vorderabschnittsdysgenesie und Aniridie (Plaisancie J, 2019). Die meisten dieser Anomalien sind genetischen Ursprungs. Das Haupthindernis beim Verständnis dieser Krankheiten ist der Mangel an leicht zugänglichem Gewebe für die Probenahme, das Expressionsanalysen und die Untersuchung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ermöglichen würde.

Bei dieser Gruppe von Pathologien war das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und der therapeutischen Entwicklung bis vor kurzem recht begrenzt und beruhte fast ausschließlich auf der Etablierung genetisch veränderter Tiermodelle, einem Verfahren, das langwierig, kostspielig und umständlich ist. Darüber hinaus ist ein routinemäßiger diagnostischer Einsatz dieses Modells im Krankenhausumfeld nicht möglich. Daher ist es notwendig, neue Werkzeuge und Modelle zu entwickeln, um das Verständnis und die Behandlung dieser Pathologien zu verbessern. Die Verwendung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (hiPSCs) ermöglicht nun das Verständnis der Komplexität der frühen Organentwicklung durch die Erstellung von 3D-Zellmodellen. Tatsächlich haben aktuelle Studien gezeigt, dass von hiPSC abgeleitete Gehirnorganoide in einer bestimmten Kulturumgebung die intrinsische Fähigkeit behalten, optische Vesikel (OV) zu entwickeln, die die frühe physiologische Augenentwicklung nachahmen und verschiedene Augengewebe enthalten (Gabriel E, 2021).

Das Modell des optischen Vesikelorganoids (OVBO) stellt daher eine bevorzugte Alternative zum Tiermodell bei der Untersuchung pathophysiologischer Mechanismen und deren Verwendung in präklinischen Studien dar. Letzteres hat neben ethischen und finanziellen Aspekten zahlreiche Vorteile und ermöglicht insbesondere die Untersuchung fehlerhafter Mechanismen direkt an Patientenzellen (Präzisionsmedizin). Forscher haben das OVBO-Modell bereits aus Kontroll-hiPSC-Linien entwickelt und das Modell unter „physiologischen“ Bedingungen charakterisiert.

Der nächste Schritt zum Verständnis des Modells und zum Nachweis seiner Nützlichkeit bei Patienten beruht auf der Untersuchung des induzierten Phänotyps in OVBO-Modellen, die aus hiPSCs von Patienten mit genetisch charakterisierten Augenfehlbildungen generiert wurden. Diese „pathologischen“ OVBO-Modelle werden eine detaillierte Untersuchung der molekularen und zellulären Grundlagen dieser Patienten ermöglichen. Sobald die Relevanz des Modells für die Modellierung von Entwicklungspathologien des Auges nachgewiesen ist, werden die Forscher versuchen zu zeigen, dass das OVBO-Modell in präklinischen Studien eine robuste Alternative zum Mausmodell darstellt.