Modelowanie chorób rozwojowych oczu na podstawie hodowli 3D organoidów pęcherzyków wzrokowych pochodzących z hiPSC pacjentów z wadami rozwojowymi oczu (OrganoEye)

Zdolność oka do wykonywania funkcji wzrokowych zależy od jego trójwymiarowej struktury. Morfogeneza oka to złożony proces rozpoczynający się u człowieka już w 4. tygodniu życia embrionalnego, wymagający skoordynowanych interakcji pomiędzy różnymi embriologicznie zróżnicowanymi tkankami z udziałem wysoce konserwatywnych genów (Cardozo MJ, 2023). Zakłócenie któregokolwiek z tych etapów rozwoju oka, spowodowane czynnikami genetycznymi, toksycznymi lub środowiskowymi, może skutkować wadami wzrostu lub powstawania gałki ocznej. Do najczęstszych anomalii rozwojowych oczu zalicza się mikroanoftalmię, colobomę, dysgenezję przedniego odcinka oka oraz aniridię (Plaisancie J, 2019). Większość tych anomalii ma podłoże genetyczne. Podstawową przeszkodą w zrozumieniu tych chorób jest brak łatwo dostępnej tkanki do pobrania, która umożliwiłaby analizę ekspresji i badanie leżących u jej podstaw mechanizmów molekularnych.

W tej grupie patologii zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych i rozwój terapii były do ​​niedawna dość ograniczone i opierały się prawie wyłącznie na tworzeniu genetycznie zmodyfikowanych modeli zwierzęcych, co jest procedurą długotrwałą, kosztowną i uciążliwą. Co więcej, rutynowe stosowanie tego modelu w diagnostyce nie jest możliwe w warunkach szpitalnych. Dlatego konieczne jest opracowanie nowych narzędzi i modeli w celu lepszego zrozumienia tych patologii i leczenia ich. Zastosowanie ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC) umożliwia obecnie zrozumienie złożoności wczesnego rozwoju narządów poprzez generowanie trójwymiarowych modeli komórkowych. Rzeczywiście, ostatnie badania wykazały, że organoidy mózgowe pochodzące z hiPSC zachowują w określonym środowisku kulturowym nieodłączną zdolność do rozwijania pęcherzyków optycznych (OV) naśladujących wczesny fizjologiczny rozwój oka i zawierających różne tkanki oka (Gabriel E, 2021).

Model organoidu pęcherzyka wzrokowego (OVBO) stanowi zatem preferowaną alternatywę dla modelu zwierzęcego w badaniu mechanizmów patofizjologicznych i ich zastosowaniu w badaniach przedklinicznych. Oprócz względów etycznych i finansowych, ten ostatni ma wiele zalet, w szczególności umożliwia badanie wadliwych mechanizmów bezpośrednio z komórek pacjenta (medycyna precyzyjna). Naukowcy opracowali już model OVBO na podstawie kontrolnych linii hiPSC i scharakteryzowali model w warunkach „fizjologicznych”.

Następny krok w zrozumieniu modelu i udowodnieniu jego przydatności u pacjentów polega na badaniu indukowanego fenotypu w modelach OVBO wygenerowanych z hiPSC od pacjentów z genetycznie scharakteryzowanymi wadami narządu wzroku. Te „patologiczne” modele OVBO pozwolą na szczegółowe badanie podstaw molekularnych i komórkowych występujących u tych pacjentów. Po wykazaniu przydatności modelu w modelowaniu patologii rozwojowych oka badacze podejmą próbę wykazania, że ​​model OVBO stanowi solidną alternatywę dla modelu mysiego w badaniach przedklinicznych.