Modelagem de doenças do desenvolvimento ocular a partir de culturas 3D de organoides de vesículas ópticas derivadas de hiPSCs de pacientes com malformações oculares (OrganoEye)

A capacidade do olho de desempenhar suas funções visuais depende de sua estrutura tridimensional. A morfogênese ocular é um processo complexo que começa em humanos já na 4ª semana de vida embrionária, exigindo interações coordenadas entre vários tecidos embriologicamente diversos envolvendo genes altamente conservados (Cardozo MJ, 2023). A interrupção de qualquer um desses estágios do desenvolvimento ocular, devido a fatores genéticos, tóxicos ou ambientais, pode resultar em defeitos de crescimento ou formação do globo ocular. Entre as anomalias de desenvolvimento ocular mais frequentes estão a microanoftalmia, o coloboma, a disgenesia do segmento anterior e a aniridia (Plaisancie J, 2019). A maioria dessas anomalias é de origem genética. O principal obstáculo na compreensão destas doenças é a falta de tecido facilmente acessível para amostragem, o que permitiria análises de expressão e o estudo dos mecanismos moleculares subjacentes.

Neste grupo de patologias, a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e do desenvolvimento terapêutico era até recentemente bastante limitada e dependia quase exclusivamente do estabelecimento de modelos animais geneticamente modificados, um procedimento demorado, dispendioso e complicado. Além disso, o uso diagnóstico rotineiro deste modelo não é viável em ambiente hospitalar. Portanto, é necessário desenvolver novas ferramentas e modelos para avançar na compreensão e no manejo dessas patologias. O uso de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSCs) agora permite a compreensão da complexidade do desenvolvimento inicial de órgãos através da geração de modelos celulares 3D. De facto, estudos recentes demonstraram que os organoides cerebrais derivados de hiPSC retêm, num ambiente de cultura específico, a capacidade intrínseca de desenvolver vesículas ópticas (OV) imitando o desenvolvimento ocular fisiológico inicial e contendo vários tecidos oculares (Gabriel E, 2021).

O modelo organoide de vesícula óptica (OVBO) representa assim uma alternativa preferida ao modelo animal no estudo de mecanismos fisiopatológicos e seu uso em ensaios pré-clínicos. Além das considerações éticas e financeiras, este último apresenta inúmeras vantagens, permitindo principalmente o estudo de mecanismos defeituosos diretamente das células dos pacientes (medicina de precisão). Os pesquisadores já desenvolveram o modelo OVBO a partir de linhas hiPSC de controle e caracterizaram o modelo em condições “fisiológicas”.

O próximo passo para compreender o modelo e provar sua utilidade em pacientes depende do estudo do fenótipo induzido em modelos OVBO gerados a partir de hiPSCs de pacientes com malformações oculares geneticamente caracterizadas. Esses modelos “patológicos” de OVBO permitirão o estudo detalhado das bases moleculares e celulares envolvidas nesses pacientes. Uma vez demonstrada a relevância do modelo na modelagem de patologias do desenvolvimento do olho, os pesquisadores tentarão mostrar que o modelo OVBO constitui uma alternativa robusta ao modelo murino em ensaios pré-clínicos.