眼奇形患者のhiPSC由来の視胞オルガノイドの3D培養からの眼の発達疾患のモデル化 (OrganoEye)

目の視覚機能を実行する能力は、その三次元構造に依存します。 眼の形態形成は、ヒトでは胎生生後 4 週目に始まる複雑なプロセスであり、高度に保存された遺伝子が関与する発生学的に多様なさまざまな組織間の調整された相互作用が必要です (Cardozo MJ、2023)。 遺伝的要因、毒性要因、または環境要因により、眼の発達のこれらの段階のいずれかが障害されると、眼球の成長または形成の欠陥が生じる可能性があります。 最も頻繁に起こる眼の発達異常の中には、微小無眼球症、コロボーマ、前眼部発育不全および無虹彩があります (Plaisancie J, 2019)。 これらの異常のほとんどは遺伝的起源によるものです。 これらの疾患を理解する上での主な障害は、発現解析や根底にある分子機構の研究を可能にする、サンプリングに容易にアクセスできる組織が存在しないことです。

このグループの病理では、病態生理学的メカニズムと治療法の開発の理解は最近まで非常に限られており、ほぼもっぱら遺伝子組み換え動物モデルの確立に依存していましたが、この手順は時間と費用がかかり、煩雑です。 さらに、このモデルを病院で日常的に診断に使用することは不可能です。 したがって、これらの病状の理解と管理を進めるための新しいツールとモデルを開発する必要があります。 ヒト人工多能性幹細胞 (hiPSC) を使用することで、3D 細胞モデルの生成を通じて初期臓器発生の複雑さを理解できるようになりました。 実際、最近の研究では、hiPSC由来の脳オルガノイドが、特定の培養環境において、初期の生理学的眼の発達を模倣し、さまざまな眼組織を含む視胞（OV）を発達させる固有の能力を保持していることが示されています（Gabriel E、2021）。

したがって、視胞オルガノイド (OVBO) モデルは、病態生理学的メカニズムと前臨床試験でのその使用を研究する際に、動物モデルに代わる好ましい選択肢となります。 倫理的および経済的考慮に加えて、後者には多くの利点があり、特に患者の細胞から直接欠陥メカニズムを研究できる（精密医療）ことが可能です。 研究者らはすでに、対照hiPSC株からOVBOモデルを開発し、「生理学的」条件下でのモデルの特徴付けを行っている。

モデルを理解し、患者におけるその有用性を証明するための次のステップは、遺伝的に特徴付けられた眼奇形を有する患者の hiPSC から生成された OVBO モデルで誘導された表現型を研究することにかかっています。 これらの「病理学的」OVBO モデルにより、これらの患者に関与する分子および細胞基盤の詳細な研究が可能になります。 眼の発生病理のモデリングにおいてこのモデルの関連性が実証されれば、研究者は、OVBO モデルが前臨床試験におけるマウスモデルの強力な代替となることを示そうとするでしょう。