Modellering av øyeutviklingssykdommer fra 3D-kulturer av optiske vesikkelorganoider avledet fra hiPSC-er fra pasienter med øyemisdannelser (OrganoEye)

Øyets evne til å utføre sine visuelle funksjoner avhenger av dets tredimensjonale struktur. Okulær morfogenese er en kompleks prosess som begynner hos mennesker så tidlig som den fjerde uken av embryonal liv, og krever koordinerte interaksjoner mellom ulike embryologisk mangfoldige vev som involverer svært konserverte gener (Cardozo MJ, 2023). Forstyrrelser i noen av disse stadiene av okulær utvikling, på grunn av genetiske, toksiske eller miljømessige faktorer, kan resultere i vekst eller formasjonsdefekter i øyekloden. Blant de hyppigste okulære utviklingsavvikene er det mikroanoftalmi, coloboma, fremre segmentdysgenese og aniridia (Plaisancie J, 2019). De fleste av disse anomaliene er av genetisk opprinnelse. Den primære hindringen for å forstå disse sykdommene er mangelen på lett tilgjengelig vev for prøvetaking, noe som ville tillate ekspresjonsanalyser og studiet av underliggende molekylære mekanismer.

I denne gruppen av patologier var forståelsen av de patofysiologiske mekanismene og den terapeutiske utviklingen inntil nylig ganske begrenset og var nesten utelukkende avhengig av etableringen av genmodifiserte dyremodeller, en prosedyre som er lang, kostbar og tungvint. Dessuten er rutinemessig diagnostisk bruk av denne modellen ikke mulig på sykehus. Derfor er det nødvendig å utvikle nye verktøy og modeller for å fremme forståelsen og håndteringen av disse patologiene. Bruken av menneskelige induserte pluripotente stamceller (hiPSCs) gjør det nå mulig å forstå kompleksiteten av tidlig organutvikling gjennom generering av 3D-cellemodeller. Faktisk har nyere studier vist at hiPSC-avledede hjerneorganoider beholder, i et spesifikt kulturmiljø, den iboende kapasiteten til å utvikle optiske vesikler (OV) som etterligner tidlig fysiologisk okulær utvikling og inneholder forskjellige okulærvev (Gabriel E, 2021).

Den optiske vesikkel organoid (OVBO) modellen representerer således et foretrukket alternativ til dyremodellen for å studere patofysiologiske mekanismer og deres bruk i prekliniske studier. I tillegg til etiske og økonomiske hensyn, har sistnevnte en rekke fordeler, spesielt ved å studere defekte mekanismer direkte fra pasientceller (presisjonsmedisin). Forskere har allerede utviklet OVBO-modellen fra kontroll-hiPSC-linjer og har karakterisert modellen under "fysiologiske" forhold.

Det neste trinnet i å forstå modellen og bevise dens bruk hos pasienter er avhengig av å studere den induserte fenotypen i OVBO-modeller generert fra hiPSCs fra pasienter med genetisk karakteriserte okulære misdannelser. Disse "patologiske" OVBO-modellene vil tillate detaljerte studier av de molekylære og cellulære basene som er involvert i disse pasientene. Når relevansen av modellen er demonstrert i modellering av utviklingspatologier i øyet, vil forskere forsøke å vise at OVBO-modellen utgjør et robust alternativ til den murine modellen i prekliniske studier.