Silmän kehityssairauksien mallintaminen silmän epämuodostumia sairastavien potilaiden hiPSC-soluista johdettujen optisten rakkuloiden organoidien 3D-viljelmistä (OrganoEye)

Silmän kyky suorittaa visuaalisia toimintojaan riippuu sen kolmiulotteisesta rakenteesta. Silmän morfogeneesi on monimutkainen prosessi, joka alkaa ihmisillä jo alkioelämän 4. viikolla ja vaatii koordinoitua vuorovaikutusta erilaisten embryologisesti monimuotoisten kudosten välillä, joihin liittyy erittäin konservoituneita geenejä (Cardozo MJ, 2023). Geneettisistä, toksisista tai ympäristötekijöistä johtuvat häiriöt missä tahansa näistä silmän kehitysvaiheista voivat johtaa silmäpallon kasvu- tai muodostusvirheisiin. Yleisimpiä silmän kehityksen poikkeavuuksia ovat mikroanoftalmia, koloboma, etuosan dysgeneesi ja aniridia (Plaisancie J, 2019). Suurin osa näistä poikkeavuuksista on geneettistä alkuperää. Ensisijainen este näiden sairauksien ymmärtämisessä on helposti saatavilla olevan kudoksen puute näytteenottoa varten, mikä mahdollistaisi ilmentymisanalyysien ja taustalla olevien molekyylimekanismien tutkimuksen.

Tässä sairausryhmässä patofysiologisten mekanismien ja terapeuttisen kehityksen ymmärtäminen oli viime aikoihin asti varsin rajallista ja perustui lähes yksinomaan geneettisesti muunnettujen eläinmallien luomiseen, mikä on pitkä, kallis ja hankala toimenpide. Lisäksi tämän mallin rutiinidiagnostinen käyttö ei ole mahdollista sairaalaympäristössä. Siksi on tarpeen kehittää uusia työkaluja ja malleja näiden patologioiden ymmärtämisen ja hallinnan edistämiseksi. Ihmisen indusoimien pluripotenttien kantasolujen (hiPSC) käyttö mahdollistaa nyt varhaisen elinten kehityksen monimutkaisuuden ymmärtämisen luomalla 3D-solumalleja. Viimeaikaiset tutkimukset ovatkin osoittaneet, että hiPSC-peräiset aivojen organoidit säilyttävät tietyssä viljelyympäristössä luontaisen kyvyn kehittää optisia rakkuloita (OV), jotka matkivat varhaista fysiologista silmän kehitystä ja sisältävät erilaisia ​​silmäkudoksia (Gabriel E, 2021).

Optic vesicle organoid (OVBO) -malli on siis edullinen vaihtoehto eläinmallille tutkittaessa patofysiologisia mekanismeja ja niiden käyttöä prekliinisissä kokeissa. Eettisten ja taloudellisten näkökohtien lisäksi jälkimmäisellä on lukuisia etuja, erityisesti mahdollistaen viallisten mekanismien tutkimisen suoraan potilassoluista (tarkkuuslääketiede). Tutkijat ovat jo kehittäneet OVBO-mallin kontrollihiPSC-linjoista ja karakterisoineet mallin "fysiologisissa" olosuhteissa.

Seuraava vaihe mallin ymmärtämisessä ja sen käyttökelpoisuuden osoittamisessa potilailla perustuu indusoidun fenotyypin tutkimiseen OVBO-malleissa, jotka on luotu potilaiden, joilla on geneettisesti karakterisoituja silmäepämuodostumia, hiPSC:istä. Nämä "patologiset" OVBO-mallit mahdollistavat näiden potilaiden molekyyli- ja soluemästen yksityiskohtaisen tutkimuksen. Kun mallin merkitys on osoitettu silmän kehityspatologioiden mallintamisessa, tutkijat yrittävät osoittaa, että OVBO-malli on prekliinisissä kokeissa vankka vaihtoehto hiiren mallille.