Modellera ögonutvecklingssjukdomar från 3D-kulturer av organoider i optiska vesikel härledda från hiPSCs hos patienter med okulära missbildningar (OrganoEye)

Ögats förmåga att utföra sina visuella funktioner beror på dess tredimensionella struktur. Okulär morfogenes är en komplex process som börjar hos människor så tidigt som den fjärde veckan av embryonalt liv, som kräver samordnade interaktioner mellan olika embryologiskt olika vävnader som involverar högt konserverade gener (Cardozo MJ, 2023). Störningar i något av dessa stadier av okulär utveckling, på grund av genetiska, toxiska eller miljömässiga faktorer, kan resultera i tillväxt- eller bildningsdefekter i ögongloben. Bland de vanligaste okulära utvecklingsavvikelserna finns mikroanoftalmi, kolobom, dysgenes i främre segment och aniridi (Plaisancie J, 2019). De flesta av dessa anomalier är av genetiskt ursprung. Det primära hindret för att förstå dessa sjukdomar är bristen på lättillgänglig vävnad för provtagning, vilket skulle möjliggöra uttrycksanalyser och studier av underliggande molekylära mekanismer.

I denna grupp av patologier var förståelsen av de patofysiologiska mekanismerna och den terapeutiska utvecklingen tills nyligen ganska begränsad och förlitade sig nästan uteslutande på upprättandet av genetiskt modifierade djurmodeller, en procedur som är lång, kostsam och besvärlig. Dessutom är rutinmässig diagnostisk användning av denna modell inte möjlig på sjukhus. Därför är det nödvändigt att utveckla nya verktyg och modeller för att främja förståelsen och hanteringen av dessa patologier. Användningen av mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (hiPSCs) möjliggör nu förståelsen av komplexiteten i tidig organutveckling genom generering av 3D-cellmodeller. Faktum är att nyare studier har visat att hiPSC-härledda hjärnorganoider behåller, i en specifik kulturmiljö, den inneboende förmågan att utveckla optiska vesiklar (OV) som efterliknar tidig fysiologisk okulär utveckling och innehåller olika okulära vävnader (Gabriel E, 2021).

Den optiska vesikelorganoidmodellen (OVBO) representerar således ett föredraget alternativ till djurmodellen för att studera patofysiologiska mekanismer och deras användning i prekliniska prövningar. Förutom etiska och ekonomiska överväganden har det senare många fördelar, särskilt genom att man kan studera defekta mekanismer direkt från patientceller (precisionsmedicin). Forskare har redan utvecklat OVBO-modellen från kontroll-hiPSC-linjer och har karakteriserat modellen under "fysiologiska" förhållanden.

Nästa steg i att förstå modellen och bevisa dess användbarhet hos patienter bygger på att studera den inducerade fenotypen i OVBO-modeller genererade från hiPSCs från patienter med genetiskt karakteriserade okulära missbildningar. Dessa "patologiska" OVBO-modeller kommer att möjliggöra detaljerade studier av de molekylära och cellulära baserna som är involverade i dessa patienter. När relevansen av modellen har visats i modellering av utvecklingspatologier i ögat, kommer forskare att försöka visa att OVBO-modellen utgör ett robust alternativ till den murina modellen i prekliniska prövningar.