Modellering van oculaire ontwikkelingsziekten uit 3D-culturen van optische blaasjesorganoïden afgeleid van hiPSC's van patiënten met oogmisvormingen (OrganoEye)

Het vermogen van het oog om zijn visuele functies uit te voeren, hangt af van zijn driedimensionale structuur. Oculaire morfogenese is een complex proces dat bij mensen al in de vierde week van het embryonale leven begint en gecoördineerde interacties vereist tussen verschillende embryologisch diverse weefsels waarbij sterk geconserveerde genen betrokken zijn (Cardozo MJ, 2023). Verstoring in een van deze stadia van de oculaire ontwikkeling, als gevolg van genetische, toxische of omgevingsfactoren, kan resulteren in groei- of vormingsdefecten van de oogbol. Tot de meest voorkomende oculaire ontwikkelingsafwijkingen behoren micro-anoftalmie, coloboom, dysgenese van het voorste segment en aniridie (Plaisancie J, 2019). De meeste van deze afwijkingen zijn van genetische oorsprong. Het belangrijkste obstakel bij het begrijpen van deze ziekten is het gebrek aan gemakkelijk toegankelijk weefsel voor bemonstering, wat expressieanalyses en de studie van onderliggende moleculaire mechanismen mogelijk zou maken.

In deze groep pathologieën was het begrip van de pathofysiologische mechanismen en de therapeutische ontwikkeling tot voor kort vrij beperkt en berustte het bijna uitsluitend op het opstellen van genetisch gemodificeerde diermodellen, een procedure die langdurig, kostbaar en omslachtig is. Bovendien is routinematig diagnostisch gebruik van dit model niet haalbaar in een ziekenhuisomgeving. Daarom is het noodzakelijk om nieuwe instrumenten en modellen te ontwikkelen om het begrip en de behandeling van deze pathologieën te bevorderen. Het gebruik van door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) maakt het nu mogelijk om de complexiteit van de vroege orgaanontwikkeling te begrijpen door het genereren van 3D-cellulaire modellen. Recente onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat van hiPSC afkomstige hersenorganoïden, in een specifieke kweekomgeving, het intrinsieke vermogen behouden om optische blaasjes (OV) te ontwikkelen die de vroege fysiologische oculaire ontwikkeling nabootsen en verschillende oogweefsels bevatten (Gabriel E, 2021).

Het optische blaasje organoïde (OVBO) model vertegenwoordigt dus een geprefereerd alternatief voor het diermodel bij het bestuderen van pathofysiologische mechanismen en hun gebruik in preklinische onderzoeken. Naast ethische en financiële overwegingen heeft dit laatste tal van voordelen, waardoor met name de studie van defecte mechanismen rechtstreeks vanuit de cellen van patiënten mogelijk wordt (precisiegeneeskunde). Onderzoekers hebben het OBO-model al ontwikkeld op basis van controle-hiPSC-lijnen en hebben het model gekarakteriseerd onder "fysiologische" omstandigheden.

De volgende stap in het begrijpen van het model en het bewijzen van de bruikbaarheid ervan bij patiënten is gebaseerd op het bestuderen van het geïnduceerde fenotype in OBO-modellen gegenereerd op basis van hiPSC's van patiënten met genetisch gekarakteriseerde oogmisvormingen. Deze "pathologische" OBO-modellen zullen een gedetailleerd onderzoek mogelijk maken van de moleculaire en cellulaire basen die bij deze patiënten betrokken zijn. Zodra de relevantie van het model is aangetoond bij het modelleren van ontwikkelingspathologieën van het oog, zullen onderzoekers proberen aan te tonen dat het OBO-model in preklinische onderzoeken een robuust alternatief vormt voor het muizenmodel.