Моделирование заболеваний глазного развития на основе 3D-культур органоидов зрительных пузырьков, полученных из хиПСК пациентов с пороками развития глаза (OrganoEye)

Способность глаза выполнять зрительные функции зависит от его трехмерного строения. Морфогенез глаза — сложный процесс, который начинается у человека уже на 4-й неделе эмбриональной жизни и требует скоординированных взаимодействий между различными эмбриологически разнообразными тканями с участием высококонсервативных генов (Cardozo MJ, 2023). Нарушение любой из этих стадий развития глаза, вызванное генетическими, токсическими факторами или факторами окружающей среды, может привести к дефектам роста или формирования глазного яблока. Среди наиболее частых аномалий развития глаз встречаются микроанофтальмия, колобома, дисгенезия переднего отрезка глаза и аниридия (Plaisancie J, 2019). Большинство этих аномалий имеют генетическое происхождение. Основным препятствием в понимании этих заболеваний является отсутствие легкодоступной ткани для отбора проб, которая позволила бы проводить экспрессионный анализ и изучать лежащие в ее основе молекулярные механизмы.

В этой группе патологий понимание патофизиологических механизмов и разработка методов лечения до недавнего времени было весьма ограниченным и основывалось почти исключительно на создании генетически модифицированных животных моделей — процедура, которая является длительной, дорогостоящей и обременительной. Более того, рутинное диагностическое использование этой модели невозможно в условиях больницы. Поэтому необходимо разработать новые инструменты и модели для улучшения понимания и лечения этих патологий. Использование индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC) теперь позволяет понять сложность раннего развития органов посредством создания трехмерных клеточных моделей. Действительно, недавние исследования показали, что органоиды головного мозга, полученные из hiPSC, сохраняют в специфической культуральной среде внутреннюю способность к развитию оптических пузырьков (OV), имитирующих раннее физиологическое развитие глаза и содержащих различные ткани глаза (Gabriel E, 2021).

Таким образом, модель органоида зрительного пузырька (OVBO) представляет собой предпочтительную альтернативу модели на животных при изучении патофизиологических механизмов и их использовании в доклинических исследованиях. Помимо этических и финансовых соображений, последний имеет множество преимуществ, в частности, позволяя изучать дефектные механизмы непосредственно на клетках пациента (прецизионная медицина). Исследователи уже разработали модель OVBO на основе контрольных линий hiPSC и охарактеризовали ее в «физиологических» условиях.

Следующий шаг в понимании модели и доказательстве ее полезности у пациентов заключается в изучении индуцированного фенотипа в моделях OVBO, созданных из hiPSC пациентов с генетически охарактеризованными пороками развития глаз. Эти «патологические» модели OVBO позволят детально изучить молекулярные и клеточные основы, задействованные у этих пациентов. Как только актуальность модели будет продемонстрирована при моделировании патологий развития глаза, исследователи попытаются показать, что модель OVBO представляет собой надежную альтернативу мышиной модели в доклинических испытаниях.