Modellering af øjenudviklingssygdomme fra 3D-kulturer af optiske vesikelorganoider afledt af hiPSC'er fra patienter med øjenmisdannelser (OrganoEye)

Øjets evne til at udføre sine visuelle funktioner afhænger af dets tredimensionelle struktur. Okulær morfogenese er en kompleks proces, der begynder hos mennesker så tidligt som den 4. uge af embryonal liv, og kræver koordinerede interaktioner mellem forskellige embryologisk forskelligartede væv, der involverer meget konserverede gener (Cardozo MJ, 2023). Afbrydelser i nogen af ​​disse stadier af øjenudvikling på grund af genetiske, toksiske eller miljømæssige faktorer kan resultere i vækst- eller dannelsesdefekter i øjenkloden. Blandt de hyppigste okulære udviklingsanomalier er der mikroanophthalmia, coloboma, anterior segment dysgenese og aniridia (Plaisancie J, 2019). De fleste af disse anomalier er af genetisk oprindelse. Den primære hindring for at forstå disse sygdomme er manglen på let tilgængeligt væv til prøveudtagning, hvilket ville give mulighed for ekspressionsanalyser og undersøgelse af underliggende molekylære mekanismer.

I denne gruppe af patologier var forståelsen af ​​de patofysiologiske mekanismer og den terapeutiske udvikling indtil for nylig ret begrænset og beroede næsten udelukkende på etableringen af ​​genetisk modificerede dyremodeller, en procedure der er lang, kostbar og besværlig. Desuden er rutinemæssig diagnostisk brug af denne model ikke mulig i et hospitalsmiljø. Derfor er det nødvendigt at udvikle nye værktøjer og modeller for at fremme forståelsen og håndteringen af ​​disse patologier. Brugen af ​​humane inducerede pluripotente stamceller (hiPSC'er) giver nu mulighed for forståelsen af ​​kompleksiteten af ​​tidlig organudvikling gennem generering af 3D cellulære modeller. Faktisk har nyere undersøgelser vist, at hiPSC-afledte hjerneorganoider bevarer, i et specifikt kulturmiljø, den iboende kapacitet til at udvikle optiske vesikler (OV), der efterligner tidlig fysiologisk øjenudvikling og indeholder forskellige okulære væv (Gabriel E, 2021).

Den optiske vesikelorganoide (OVBO) model repræsenterer således et foretrukket alternativ til dyremodellen ved undersøgelse af patofysiologiske mekanismer og deres anvendelse i prækliniske forsøg. Ud over etiske og økonomiske overvejelser har sidstnævnte adskillige fordele, især ved at tillade undersøgelse af defekte mekanismer direkte fra patientceller (præcisionsmedicin). Forskere har allerede udviklet OVBO-modellen fra kontrol-hiPSC-linjer og har karakteriseret modellen under "fysiologiske" forhold.

Det næste trin i at forstå modellen og bevise dens anvendelighed hos patienter er afhængig af at studere den inducerede fænotype i OVBO-modeller genereret fra hiPSC'er fra patienter med genetisk karakteriserede okulære misdannelser. Disse "patologiske" OVBO-modeller vil give mulighed for detaljeret undersøgelse af de molekylære og cellulære baser involveret i disse patienter. Når relevansen af ​​modellen er demonstreret i modellering af udviklingspatologier i øjet, vil forskere forsøge at vise, at OVBO-modellen udgør et robust alternativ til den murine model i prækliniske forsøg.