Étude clinique IM83 sur la thérapie cellulaire CAR-T chez des patients atteints d'ostéosarcome récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 16 ans, hommes et femmes ;
2. Sujets avec un diagnostic d'ostéosarcome du membre confirmé par examen pathohistologique ;
3. Inscrire des sujets atteints d'ostéosarcome des extrémités récurrent ou réfractaire qui ont échoué ou sont intolérants au traitement standard de première intention et qui ne sont pas candidats à une chirurgie radicale et/ou à un traitement localisé et qui manquent de traitement ultérieur efficace.

Remarques:

1. L'échec du traitement standard était défini comme une rechute ou une progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement par des agents chimiothérapeutiques de première intention (y compris le méthotrexate à forte dose, la doxorubicine, le cisplatine, l'isocyclophosphamide, etc.) ;
2. Exigence d'intolérance au traitement : signifie que le sujet est incapable de poursuivre le régime systémique efficace actuel en raison du développement d'effets secondaires toxiques tels que vomissements ≥ grade 3, diarrhée, douleurs abdominales, myélosuppression, etc., et que le refus n'est pas accepté pour des raisons financières et personnelles;
3. Le traitement standard reçu par le sujet doit être conforme aux directives de la Société chinoise d'oncologie clinique (CSCO) pour le traitement des tumeurs des os et des tissus mous, édition 2023 ; 4. Au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1 ; 5. Les sujets doivent fournir un échantillon de tissu tumoral (bloc de paraffine ou nombre de coupes non colorées répondant aux exigences de test spécifiées par l'Institut) dans un délai de 2 ans qui répond aux exigences pour être testé par immunohistochimie pour GPC3 et CD40 et doit être positif pour l'expression de GPC3. ;; 6. Score d'état fonctionnel de Karnofsky ≥60 ; 7. Survie attendue ≥ 12 semaines ; 8. Les tests de laboratoire doivent répondre au moins aux indicateurs spécifiés ci-dessous :

1)Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L ; 2) Nombre absolu de lymphocytes (LY) ≥ 0,6 x 10 ^ 9/L ; 3) Les lymphocytes représentent ≥10 % des globules blancs ; 4) Plaquettes ≥75 x 10^9/L ; 5) Hémoglobine ≥ 90 g/L ; 6) Clairance de la créatinine ≥60 ml/min ; 7) Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; si des métastases hépatiques sont présentes, bilirubine sérique ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale ; 8) Prolongation du temps de prothrombinogène ≤ 4 s ; 9) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'albumine transaminase (AST) et l'albumine transaminase (ALT) ; si des métastases hépatiques sont présentes, ALT et/ou AST ≤ 5,0 fois la limite supérieure de la normale ; 9. La fraction d'éjection ventriculaire gauche était > 50 % ; dix. Saturation en oxygène >92 % à l'état non oxygéné ; 11. Femmes en âge de procréer qui ont eu un test de grossesse sanguin négatif avant le début de l'essai et qui ont accepté d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'essai jusqu'à la dernière visite de suivi ; les sujets masculins dont les partenaires étaient en âge de procréer ont accepté d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'essai jusqu'à la dernière visite de suivi ; 12. L'accès vasculaire est adéquat pour la collecte de cellules et des lignes sont disponibles pour les sujets disposant de cathéters veineux centraux existants ; 13. Moi ou mon tuteur légal/mandataire acceptons de participer à cet essai et de signer le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Présence de métastases cérébrales ;
2. Sujets ayant déjà reçu ou en attente d'une greffe d'organe ;
3. Toxicité due à un traitement antérieur non stabilisée ou récupérée à un grade ≤ 1 (sauf dans les cas jugés par l'investigateur comme non cliniquement significatifs) ;
4. Maladies auto-immunes nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, telles que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde et la colite ulcéreuse, dans les 2 ans précédant le début du dépistage ;

5. Utilisation de l’un des médicaments ou traitements suivants pendant la période désignée précédant la collecte de cellules :

   1. Traitement chirurgical, thérapie interventionnelle, radiothérapie, ablation et autres traitements localisés pour la maladie à l'étude dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire ;
   2. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la collecte de cellules, ou qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude ;
   3. Immunothérapie avec anti-PD1, PD-L1, etc. dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire ;
   4. Des doses thérapeutiques de corticostéroïdes ont été utilisées dans les 3 jours précédant la collecte de cellules. Cependant, les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés ;
6. Autres tumeurs malignes non traitées au cours des 5 années précédentes ou simultanément, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire de la peau et du carcinome canalaire in situ du sein ;
7. Précédemment traité avec une thérapie ciblée GPC3 (peut être inscrit s'il est toujours positif pour l'expression de GPC3 lors du test) ;
8. Ceux qui ont déjà reçu une autre thérapie cellulaire ou une thérapie cellulaire génétiquement modifiée, telle que la thérapie TCR-T, la thérapie CAR-T, etc. ;
9. Troubles du SNC antérieurs ou cliniquement significatifs au moment du dépistage, tels que épilepsie, convulsions, maladie cérébrovasculaire (ischémie/hémorragie/infarctus), œdème cérébral, leucoencéphalopathie postérieure réversible, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson, troubles cérébelleux, syndromes cérébraux organiques ou troubles psychiatriques ;
10. Présence d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), d'une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) et anomalies des tests de la fonction pulmonaire cliniquement significatives ;
11. Sujets évalués par l'investigateur comme présentant une quantité importante de plasmaphérèse (par exemple, épanchement pleural, épanchement péritonéal, épanchement péricardique) qui ne peut pas être contrôlé par un traitement ;
12. Hypertension non contrôlée par les médicaments (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ou présence d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple active), telle qu'un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable ou une maladie cardiaque grave. arythmie non contrôlée par des médicaments ou ayant un impact potentiel sur le traitement de l'étude dans les 6 mois précédant la date de signature du consentement éclairé ;
13. Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) et dont le test ADN-HBV dans le sang périphérique est supérieur à la limite inférieure de détection (AgHBs-positif mais avec un test ADN-VHB dans le sang périphérique inférieur supérieure à la limite inférieure de détection selon les Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique, version 2022, au moins au moins 4 semaines de traitement antiviral sont nécessaires avant la première administration du médicament expérimental et au cours du étude Traitement antiviral continu pendant 6 à 12 mois avec surveillance des niveaux d'ADN du VHB, d'AgHBs et d'ALT tous les 1 à 3 mois) ; Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et test d'ARN-VHC dans le sang périphérique au-dessus de la limite inférieure de détection ; Positif aux anticorps anti-VIH ; anticorps anti-syphilis positif ;
14. EBV et cytomégalovirus actifs, définis comme des sujets présentant un sérum EBV IgM positif ou IgM négatif, mais un ADN-EBV supérieur à la normale ; et sérum IgM anti-cytomégalovirus (CMV) positif ou cytomégalovirus IgM négatif mais ADN-CMV supérieur à la normale ;
15. Les anomalies de la fonction cardiaque comprennent : le syndrome du QTc long ou un intervalle QTc > 480 ms ; bloc de branche gauche complet, bloc AV de degré II/III ; arythmie sévère et incontrôlée nécessitant un traitement pharmacologique ; antécédents d'insuffisance cardiaque congestive chronique de classe NYHA ≥3 (se référer à l'annexe 3) fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 % dans les 6 mois précédant le dépistage ; Valvulopathie cardiaque de grade CTCAE ≥ 3 ; infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose de stent, angor instable, antécédents de maladie péricardique grave ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant le dépistage ;
16. Sujets nécessitant un traitement anticoagulant ;
17. Sujets nécessitant un traitement antiplaquettaire à long terme ;
18. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du dépistage ;
19. Infections (fongiques, bactériennes, virales ou autres) qui nécessitent un contrôle antimicrobien intraveineux ou sont incontrôlables, pour les infections simples des voies urinaires et pour la pharyngite bactérienne, peuvent être inscrites si l'investigateur évalue qu'elles peuvent être contrôlées par un traitement curatif ;
20. La présence de tout facteur affectant le respect du protocole, ou le refus ou l'incapacité du sujet de se conformer aux procédures requises dans le protocole d'étude, tel que jugé par l'investigateur.