Badanie kliniczne IM83 dotyczące terapii komórkami CAR-T u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 16 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
2. Osoby z rozpoznaniem kostniakomięsaka kończyny potwierdzonym badaniem patohitologicznym;
3. Do badania kwalifikują się pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem kończyn, u których nie powiodła się standardowa terapia pierwszego rzutu lub którzy nie tolerują jej, i którzy nie kwalifikują się do radykalnej operacji i/lub terapii miejscowej oraz którym brakuje skutecznego dalszego leczenia.

Uwagi:

1. Niepowodzenie standardowego leczenia definiowano jako nawrót lub progresję choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia chemioterapeutykami pierwszego rzutu (w tym metotreksatem w dużych dawkach, doksorubicyną, cisplatyną, izocyklofosfamidem itp.);
2. Wymóg nietolerancji leczenia: oznacza, że ​​pacjent nie jest w stanie kontynuować obecnego skutecznego schematu leczenia ogólnoustrojowego ze względu na rozwój toksycznych skutków ubocznych, takich jak wymioty ≥ 3. stopnia, biegunka, ból brzucha, supresja szpiku kostnego itp., i odmowa ta nie jest akceptowana w przypadku względy finansowe i osobiste;
3. Standardowe leczenie pacjenta musi być zgodne z Wytycznymi Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (CSCO) dotyczącymi leczenia nowotworów kości i tkanek miękkich, wydanie 2023; 4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; 5. Uczestnicy muszą w ciągu 2 lat dostarczyć próbkę tkanki nowotworowej (blok parafinowy lub liczbę niewybarwionych skrawków spełniających wymagania badawcze określone przez Instytut) w ciągu 2 lat, która spełnia wymogi badania immunohistochemicznego na obecność GPC3 i CD40 oraz musi dać wynik pozytywny na ekspresję GPC3 ;; 6. Wynik stanu funkcjonalnego Karnofsky’ego ≥60; 7. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni; 8. Badania laboratoryjne powinny spełniać co najmniej następujące wskaźniki:

1) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; 2) Bezwzględna liczba limfocytów (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3) Limfocyty stanowią ≥10% białych krwinek; 4)Płytki krwi ≥75 x 10^9/L; 5)Hemoglobina ≥ 90 g/L; 6)Klirens kreatyniny ≥60 ml/min; 7)Bilirubina w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; jeśli występują przerzuty do wątroby, bilirubina w surowicy ≤ 3,0-krotność górnej granicy normy; 8)Wydłużenie czasu protrombinogenu ≤ 4s; 9)≤ 2,5-krotność górnej granicy normy dla transaminazy albuminowej (AST) i transaminazy albuminowej (ALT); jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i/lub AST ≤ 5,0-krotność górnej granicy normy; 9. Frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła >50%; 10. Nasycenie tlenem > 92% w stanie nienatlenionym; 11. Kobiety w wieku rozrodczym, które przed rozpoczęciem badania miały ujemny wynik testu ciążowego krwi i które zgodziły się na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania aż do ostatniej wizyty kontrolnej; mężczyźni, których partnerki były w wieku rozrodczym, zgodzili się na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez okres badania aż do ostatniej wizyty kontrolnej; 12. Dostęp naczyniowy jest odpowiedni do pobierania komórek, a dla pacjentów z istniejącymi cewnikami do żyły centralnej dostępne są linie; 13. Ja lub mój opiekun prawny/pełnomocnik wyrażam zgodę na udział w tym badaniu i podpisuję formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność przerzutów do mózgu;
2. Pacjenci, którzy już otrzymali przeszczep narządu lub oczekują na przeszczep narządu;
3. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie ustabilizowała się lub nie powróciła do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem przypadków uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie);
4. Choroby autoimmunologiczne wymagające ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badań przesiewowych;

5. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub terapii w wyznaczonym czasie przed pobraniem komórek:

   1. Leczenie chirurgiczne, terapia interwencyjna, radioterapia, ablacja i inne miejscowe metody leczenia badanej choroby w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek;
   2. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek lub u których oczekuje się, że będą wymagać poważnej operacji w okresie badania;
   3. Immunoterapia anty-PD1, PD-L1 itp. w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek;
   4. Dawki terapeutyczne kortykosteroidów stosowano w ciągu 3 dni przed pobraniem komórek. Jednakże dozwolone są sterydy miejscowe i wziewne;
6. Inne nieleczone nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat lub jednocześnie, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego skóry i raka przewodowego in situ piersi;
7. wcześniej leczeni celowaną terapią GPC3 (można włączyć, jeśli w badaniu nadal stwierdzono ekspresję GPC3);
8. Osoby, które wcześniej otrzymały inną terapię komórkową lub genetycznie zmodyfikowaną terapię komórkową, taką jak terapia TCR-T, terapia CAR-T itp.;
9. Wcześniejsze lub klinicznie istotne zaburzenia OUN w badaniu przesiewowym, takie jak padaczka, drgawki, choroba naczyń mózgowych (niedokrwienie/krwotok/zawał), obrzęk mózgu, odwracalna leukoencefalopatia tylna, paraliż, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencja, choroba Parkinsona, zaburzenia móżdżku, organiczne zespoły mózgowe lub zaburzenia psychiczne;
10. Obecność przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i klinicznie istotnych nieprawidłowości w testach czynnościowych płuc;
11. Pacjenci ocenieni przez badacza jako wykazujący znaczną ilość plazmaferezy (np. wysięk w jamie opłucnej, wysięk otrzewnowy, wysięk osierdziowy), której nie można kontrolować za pomocą leczenia;
12. Nadciśnienie niekontrolowane lekami (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg) lub obecność klinicznie istotnej (np. aktywnej) choroby układu krążenia, takiej jak udar naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ciężka choroba serca arytmia niekontrolowana lekami lub mająca potencjalny wpływ na leczenie objęte badaniem w okresie 6 miesięcy przed datą podpisania świadomej zgody;
13. Pacjenci, u których wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) jest dodatni, a wynik testu HBV-DNA krwi obwodowej jest wyższy niż dolna granica wykrywalności (HBsAg-dodatni, ale wynik testu HBV-DNA krwi obwodowej jest niższy niż dolna granica wykrywalności zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, wersja 2022, wymagane jest co najmniej 4-tygodniowe leczenie przeciwwirusowe przed pierwszym podaniem badanego leku oraz w trakcie badanie Ciągłe leczenie przeciwwirusowe przez 6-12 miesięcy z monitorowaniem poziomu DNA HBV, HBsAg i ALT co 1-3 miesiące); Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wynik testu HCV-RNA we krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV; dodatni wynik przeciwciał na kiłę;
14. Aktywny wirus EBV i cytomegalowirus, zdefiniowany jako osobnik z surowicą EBV z dodatnim lub ujemnym wynikiem przeciwciał IgM, ale z wyższym niż normalnie poziomem DNA EBV; i wirus cytomegalii (CMV) z dodatnim przeciwciałem IgM w surowicy lub przeciwciałem IgM z ujemnym wynikiem cytomegalowirusa, ale wyższy niż normalny CMV-DNA;
15. Do nieprawidłowości czynności serca zalicza się: zespół długiego QTc lub odstęp QTc >480 ms; całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV stopnia II/III; ciężka, niekontrolowana arytmia wymagająca leczenia farmakologicznego; przewlekła zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie w klasie NYHA ≥3 (patrz Załącznik 3) frakcja wyrzutowa serca mniejsza niż 50% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; wada zastawki serca stopnia ≥3 według CTCAE; zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa, ciężka choroba osierdzia w wywiadzie lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
16. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego;
17. Pacjenci wymagający długotrwałej terapii przeciwpłytkowej;
18. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
19. Zakażenia (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które wymagają dożylnej kontroli środków przeciwdrobnoustrojowych lub których nie da się opanować, w przypadku prostych infekcji dróg moczowych i bakteryjnego zapalenia gardła, można włączyć do badania, jeśli badacz oceni, że można je opanować poprzez leczenie;
20. Obecność jakichkolwiek czynników wpływających na zgodność z protokołem lub niechęć lub niezdolność pacjenta do przestrzegania procedur wymaganych w protokole badania, według oceny badacza.