Клиническое исследование IM83 CAR-T-клеточной терапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной остеосаркомой

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 16 лет, как мужчины, так и женщины;
2. Субъекты с диагнозом остеосаркомы конечности, подтвержденным патогистологическим исследованием;
3. Включить субъектов с рецидивирующей или рефрактерной остеосаркомой конечностей, у которых стандартная терапия первой линии оказалась неэффективной или непереносимой, которые не являются кандидатами на радикальное хирургическое вмешательство и/или локализованную терапию и у которых отсутствует эффективное последующее лечение.

Примечания:

1. Стандартная неудача лечения определялась как рецидив или прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения лечения химиотерапевтическими препаратами первой линии (включая высокие дозы метотрексата, доксорубицин, цисплатин, изоциклофосфамид и т. д.);
2. Требование непереносимости лечения: означает, что субъект не может продолжать текущий эффективный системный режим из-за развития токсических побочных эффектов, таких как рвота ≥ 3 степени, диарея, боль в животе, миелосупрессия и т. д., и что отказ не принимается за финансовые и личные причины;
3. Стандартное лечение, получаемое субъектом, должно соответствовать Руководству Китайского общества клинической онкологии (CSCO) по лечению опухолей костей и мягких тканей, издание 2023 года; 4. По крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1; 5. Субъекты должны предоставить образец опухолевой ткани (парафиновый блок или несколько неокрашенных срезов, отвечающих требованиям тестирования, установленным Институтом) в течение 2 лет, который соответствует требованиям для иммуногистохимического тестирования на GPC3 и CD40 и должен быть положительным на экспрессию GPC3. ;; 6. Оценка функционального статуса Карновского ≥60; 7. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель; 8. Лабораторные исследования должны соответствовать как минимум показателям, указанным ниже:

1) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 10^9/л; 2) Абсолютное количество лимфоцитов (LY) ≥ 0,6 x 10^9/л; 3) Лимфоциты составляют ≥10% лейкоцитов; 4) Тромбоциты ≥75 x 10^9/л; 5) Гемоглобин ≥ 90 г/л; 6)Клиренс креатинина ≥60 мл/мин; 7) Сывороточный билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы; при наличии метастазов в печени уровень билирубина в сыворотке крови в 3,0 раза превышает верхнюю границу нормы; 8)Увеличение времени протромбиногена ≤ 4 с; 9) ≤ 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы для альбуминтрансаминазы (АСТ) и альбуминтрансаминазы (АЛТ); при наличии метастазов в печени уровень АЛТ и/или АСТ в 5,0 раз превышает верхнюю границу нормы; 9. Фракция выброса левого желудочка >50%; 10. Насыщение кислородом >92% в неокисленном состоянии; 11. Женщины детородного возраста, у которых до начала исследования был отрицательный тест на беременность в крови и которые согласились использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования до последнего контрольного визита; субъекты мужского пола, партнеры которых обладали детородным потенциалом, согласились использовать эффективную контрацепцию на время исследования до последнего контрольного визита; 12. Сосудистый доступ достаточен для сбора клеток, имеются линии для пациентов с существующими центральными венозными катетерами; 13. Я или мой законный опекун/доверенное лицо соглашаюсь участвовать в этом исследовании и подписываю форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Наличие метастазов в головной мозг;
2. Субъекты, которые ранее получили или ожидают трансплантацию органов;
3. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, не стабилизировалась или не восстановилась до степени ≤ 1 (за исключением случаев, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми);
4. Аутоиммунные заболевания, требующие системной иммуносупрессивной терапии, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и язвенный колит, в течение 2 лет до начала скрининга;

5. Использование любого из следующих лекарств или методов лечения в течение назначенного периода времени до сбора клеток:

   1. Хирургическое лечение, интервенционная терапия, лучевая терапия, абляция и другие локализованные методы лечения исследуемого заболевания в течение 4 недель до сбора клеток;
   2. Субъекты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 4 недель до сбора клеток или которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования;
   3. Иммунотерапия анти-PD1, PD-L1 и т. д. в течение 4 недель до сбора клеток;
   4. Терапевтические дозы кортикостероидов применялись в течение 3 дней до сбора клеток. Однако разрешены местные и ингаляционные стероиды;
6. Другие нелеченные злокачественные опухоли в течение предыдущих 5 лет или одновременно, за исключением рака шейки матки in situ, базальноклеточного рака кожи и протокового рака in situ молочной железы;
7. Ранее получавшие таргетную терапию GPC3 (может быть включен в программу, если при тестировании экспрессия GPC3 все еще остается положительной);
8. Те, кто ранее получал другую клеточную терапию или генетически модифицированную клеточную терапию, такую ​​как терапия TCR-T, терапия CAR-T и т. д.;
9. Предыдущие или клинически значимые нарушения ЦНС при скрининге, такие как эпилепсия, судороги, цереброваскулярные заболевания (ишемия/кровоизлияние/инфаркт), отек мозга, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковые нарушения, органические мозговые синдромы или психические расстройства;
10. Наличие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и клинически значимых нарушений функции легких;
11. Субъекты, по оценке исследователя, имеющие значительный объем плазмафереза ​​(например, плевральный выпот, перитонеальный выпот, перикардиальный выпот), который не может контролироваться лечением;
12. Неконтролируемая медикаментозной гипертензией (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) или наличие клинически значимого (например, активного) сердечно-сосудистого заболевания, такого как нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность. аритмия, не поддающаяся медикаментозному контролю или потенциально влияющая на исследуемое лечение, в течение 6 месяцев до даты подписания информированного согласия;
13. Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) или ядро ​​антитела вируса гепатита В (HBcAb) и результаты теста на ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела обнаружения (HBsAg-положительные, но тест на ДНК HBV в периферической крови ниже нижнего предела обнаружения). чем нижний предел обнаружения согласно Руководству по профилактике и лечению хронического гепатита В, версия 2022, перед первым введением исследуемого препарата и в течение курса лечения необходимо проводить не менее 4 недель противовирусной терапии. исследование: Постоянная противовирусная терапия в течение 6–12 месяцев с контролем уровня ДНК HBV, HBsAg и АЛТ каждые 1–3 месяца); Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и тест на РНК ВГС в периферической крови выше нижнего предела обнаружения; ВИЧ-антитела положительные; антитела к сифилису положительные;
14. Активный EBV и цитомегаловирус, определяемый как субъекты с IgM-положительными антителами или IgM-отрицательными антителами в сыворотке EBV, но с более высоким, чем обычно, уровнем EBV-ДНК; и цитомегаловирус (ЦМВ) сывороточный IgM-антитело-положительный или IgM-отрицательный цитомегаловирус, но с более высоким, чем обычно, уровнем ЦМВ-ДНК;
15. Нарушения функции сердца включают: синдром удлиненного QTc или интервал QTc >480 мс; полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада II/III степени; тяжелая неконтролируемая аритмия, требующая фармакологической терапии; хроническая застойная сердечная недостаточность в анамнезе с классом ≥3 по NYHA (см. Приложение 3), фракция сердечного выброса менее 50% в течение 6 месяцев до скрининга; Заболевание сердечного клапана ≥3 степени по CTCAE; инфаркт миокарда, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия, тяжелое заболевание перикарда в анамнезе или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 6 месяцев до скрининга;
16. Субъекты, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии;
17. Субъекты, которым требуется длительная антиагрегантная терапия;
18. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до начала скрининга;
19. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные и другие), которые требуют внутривенного антимикробного контроля или являются неконтролируемыми, например, простые инфекции мочевыводящих путей и бактериальный фарингит, могут быть включены в исследование, если исследователь посчитает, что их можно контролировать с помощью радикального лечения;
20. Наличие каких-либо факторов, влияющих на соблюдение протокола, либо нежелание или неспособность субъекта соблюдать процедуры, предусмотренные протоколом исследования, по мнению исследователя.