IM83 Klinische Studie zur CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Osteosarkom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 16 Jahre, sowohl männlich als auch weiblich;
2. Personen mit einer durch pathohistologische Untersuchung bestätigten Diagnose eines Osteosarkoms der Extremität;
3. Einschreibung von Probanden mit rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom der Extremitäten, bei denen die Erstlinien-Standardtherapie versagt hat oder diese nicht verträgt und die nicht für eine radikale Operation und/oder eine lokalisierte Therapie in Frage kommen und denen eine wirksame Folgebehandlung fehlt.

Anmerkungen:

1. Ein Versagen der Standardbehandlung wurde definiert als Krankheitsrückfall oder -progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit Erstlinien-Chemotherapeutika (einschließlich hochdosiertem Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin, Isocyclophosphamid usw.);
2. Voraussetzung einer Behandlungsunverträglichkeit: bedeutet, dass der Proband aufgrund der Entwicklung toxischer Nebenwirkungen wie Erbrechen ≥ Grad 3, Durchfall, Bauchschmerzen, Myelosuppression usw. nicht in der Lage ist, die derzeit wirksame systemische Behandlung fortzusetzen, und dass eine Ablehnung nicht akzeptiert wird finanzielle und persönliche Gründe;
3. Die Standardbehandlung, die der Proband erhält, muss den Leitlinien der Chinesischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (CSCO) für die Behandlung von Knochen- und Weichteiltumoren, Ausgabe 2023, entsprechen; 4. Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien; 5. Die Probanden müssen innerhalb von 2 Jahren eine Tumorgewebeprobe (Paraffinblock oder Anzahl ungefärbter Schnitte, die den vom Institut festgelegten Testanforderungen entspricht) bereitstellen, die die Anforderungen für die immunhistochemische Prüfung auf GPC3 und CD40 erfüllt und positiv für die GPC3-Expression sein muss ;; 6. Karnofsky-Funktionsstatus-Score ≥60; 7. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen; 8. Labortests sollten mindestens die unten angegebenen Indikatoren erfüllen:

1)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2)Absolute Lymphozytenzellzahl (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3)Lymphozyten machen ≥10 % der weißen Blutkörperchen aus; 4)Blutplättchen ≥75 x 10^9/L; 5) Hämoglobin ≥ 90 g/L; 6) Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min; 7) Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; wenn Lebermetastasen vorliegen, Serumbilirubin ≤ 3,0-fach der Obergrenze des Normalwerts; 8)Verlängerung der Prothrombinogenzeit ≤ 4 s; 9)≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts für Albumintransaminase (AST) und Albumintransaminase (ALT); wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ALT und/oder AST ≤ 5,0-fach der Obergrenze des Normalwerts; 9. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion betrug >50 %; 10. Sauerstoffsättigung >92 % im nicht sauerstoffhaltigen Zustand; 11. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen vor Beginn der Studie ein negativer Blutschwangerschaftstest vorlag und die sich bereit erklärten, für die Dauer der Studie bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter waren, erklärten sich bereit, für die Dauer der Studie bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; 12. Der Gefäßzugang ist für die Zellsammlung ausreichend und es stehen Leitungen für Personen mit vorhandenen zentralen Venenkathetern zur Verfügung. 13. Ich oder mein Erziehungsberechtigter/Bevollmächtigter stimme der Teilnahme an dieser Studie zu und unterschreibe die Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von Hirnmetastasen;
2. Probanden, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben oder auf eine Organtransplantation warten;
3. Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie, die sich nicht stabilisiert oder auf ≤ Grad 1 erholt hat (außer in Fällen, die vom Prüfer als nicht klinisch signifikant beurteilt werden);
4. Autoimmunerkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis und Colitis ulcerosa, innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Screenings;

5. Verwendung eines der folgenden Medikamente oder Behandlungen während des festgelegten Zeitraums vor der Zellentnahme:

   1. Chirurgische Behandlung, interventionelle Therapie, Strahlentherapie, Ablation und andere lokale Behandlungen für die Studienkrankheit innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme;
   2. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme einer größeren Operation oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums voraussichtlich eine größere Operation erforderlich sein wird;
   3. Immuntherapie mit Anti-PD1, PD-L1 usw. innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme;
   4. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden wurden innerhalb von 3 Tagen vor der Zellentnahme angewendet. Allerdings sind topische und inhalative Steroide erlaubt;
6. Andere unbehandelte bösartige Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitig, außer Gebärmutterhalskrebs in situ, Basalzellkarzinom der Haut und duktales Karzinom in situ der Brust;
7. Zuvor mit einer gezielten GPC3-Therapie behandelt (kann aufgenommen werden, wenn beim Test immer noch ein positiver GPC3-Ausdruck vorliegt);
8. Diejenigen, die zuvor eine andere Zelltherapie oder genetisch veränderte Zelltherapie erhalten haben, wie z. B. TCR-T-Therapie, CAR-T-Therapie usw.;
9. Frühere oder klinisch bedeutsame ZNS-Störungen beim Screening, wie Epilepsie, Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Erkrankungen (Ischämie/Blutung/Infarkt), Hirnödem, reversible hintere Leukoenzephalopathie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnstörungen, organische Hirnsyndrome oder psychiatrische Störungen;
10. Vorliegen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und klinisch signifikanter Anomalien des Lungenfunktionstests;
11. Probanden, bei denen nach Einschätzung des Prüfers ein erhebliches Ausmaß an Plasmapherese (z. B. Pleuraerguss, Peritonealerguss, Perikarderguss) vorliegt, der mit der Behandlung nicht kontrolliert werden kann;
12. Durch Medikamente nicht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder das Vorliegen einer klinisch signifikanten (z. B. aktiven) Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder schwere Herzerkrankung Arrhythmie, die mit Medikamenten nicht kontrolliert werden kann oder die möglicherweise Auswirkungen auf die Studienbehandlung in den 6 Monaten vor dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung hat;
13. Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind und deren HBV-DNA-Test im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze liegt (HBsAg-positiv, aber mit niedrigerem HBV-DNA-Test im peripheren Blut). als die untere Nachweisgrenze gemäß den Leitlinien zur Prävention und Behandlung chronischer Hepatitis B, Version 2022, ist eine mindestens 4-wöchige antivirale Therapie vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats und im Verlauf erforderlich Studie: Fortlaufende antivirale Therapie über 6–12 Monate mit Überwachung der HBV-DNA-, HBsAg- und ALT-Spiegel alle 1–3 Monate); Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und HCV-RNA-Test im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze; HIV-Antikörper positiv; Syphilis-Antikörper positiv;
14. Aktives EBV und Cytomegalievirus, definiert als Personen mit IgM-Antikörper-positivem oder IgM-Antikörper-negativem EBV-Serum, aber höher als normaler EBV-DNA; und Cytomegalievirus (CMV) Serum-IgM-Antikörper-positives oder IgM-Antikörper-negatives Cytomegalievirus, aber höher als normale CMV-DNA;
15. Zu den Anomalien der Herzfunktion gehören: langes QTc-Syndrom oder QTc-Intervall >480 ms; kompletter Linksschenkelblock, AV-Block Grad II/III; schwere, unkontrollierte Arrhythmie, die eine pharmakologische Therapie erfordert; Vorgeschichte einer chronischen Herzinsuffizienz mit NYHA-Klasse ≥3 (siehe Anhang 3) und einer Herzauswurffraktion von weniger als 50 % in den 6 Monaten vor dem Screening; CTCAE-Herzklappenerkrankung ≥ 3. Grades; Myokardinfarkt, kardiale Angioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, schwere Herzbeutelerkrankung in der Vorgeschichte oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
16. Personen, die eine Antikoagulationstherapie benötigen;
17. Personen, die eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung benötigen;
18. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings;
19. Infektionen (Pilz, Bakterien, Viren oder andere), die eine intravenöse antimikrobielle Kontrolle erfordern oder nicht kontrollierbar sind, bei einfachen Harnwegsinfektionen und bei bakterieller Pharyngitis können in die Studie aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt zu dem Schluss kommt, dass sie durch eine kurative Behandlung kontrolliert werden können;
20. Das Vorhandensein von Faktoren, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, oder die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit des Probanden, die im Studienprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten, wie vom Prüfer beurteilt.