Estudo clínico IM83 de terapia com células CAR-T em pacientes com osteossarcoma recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 16 anos, tanto masculino quanto feminino;
2. Indivíduos com diagnóstico de osteossarcoma de extremidade confirmado por exame anatomopatológico;
3. Para inscrever indivíduos com osteossarcoma de extremidades recorrente ou refratário que falharam ou são intolerantes à terapia padrão de primeira linha e que não são candidatos à cirurgia radical e/ou terapia localizada e que não possuem tratamento subsequente eficaz.

Notas:

1. A falha do tratamento padrão foi definida como recidiva ou progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento com agentes quimioterápicos de primeira linha (incluindo metotrexato em altas doses, doxorrubicina, cisplatina, isociclofosfamida, etc.);
2. Requisito de intolerância ao tratamento: significa que o sujeito é incapaz de continuar o regime sistêmico eficaz atual devido ao desenvolvimento de efeitos colaterais tóxicos, como vômitos ≥ grau 3, diarréia, dor abdominal, mielossupressão, etc., e que a recusa não é aceita para razões financeiras e pessoais;
3. O tratamento padrão recebido pelo sujeito deve estar de acordo com as Diretrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) para o Tratamento de Tumores Ósseos e de Tecidos Moles, Edição de 2023; 4. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1; 5. Os participantes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral (bloco de parafina ou número de seções não coradas que atendam aos requisitos de teste especificados pelo Instituto) dentro de 2 anos que atenda aos requisitos para ser testado por imuno-histoquímica para GPC3 e CD40 e precisa ser positivo para expressão de GPC3 ;; 6. Pontuação do estado funcional de Karnofsky ≥60; 7. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas; 8. Os exames laboratoriais deverão atender, no mínimo, aos indicadores abaixo especificados:

1) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2) Contagem absoluta de células linfócitos (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3) Os linfócitos constituem ≥10% dos glóbulos brancos; 4)Plaquetas ≥75 x 10^9/L; 5)Hemoglobina ≥ 90 g/L; 6)Depuração de creatinina ≥60 ml/min; 7) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; se houver metástases hepáticas, bilirrubina sérica ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal; 8) Prolongamento do tempo de protrombinogênio ≤ 4s; 9)≤ 2,5 vezes o limite superior do normal para albumina transaminase (AST) e albumina transaminase (ALT); se houver presença de metástases hepáticas, ALT e/ou AST ≤ 5,0 vezes o limite superior do normal; 9. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi >50%; 10. Saturação de oxigênio >92% no estado não oxigenado; 11. Mulheres com potencial para engravidar que tiveram um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e que concordaram em usar métodos contraceptivos eficazes durante o ensaio até a última consulta de acompanhamento; indivíduos do sexo masculino cujos parceiros tinham potencial para engravidar concordaram em usar contracepção eficaz durante o ensaio até a última consulta de acompanhamento; 12. O acesso vascular é adequado para coleta de células e linhas estão disponíveis para indivíduos com cateteres venosos centrais existentes; 13. Eu ou meu responsável legal/representante concordamos em participar deste estudo e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

1. Presença de metástases cerebrais;
2. Sujeitos que já receberam ou aguardam transplante de órgão;
3. Toxicidade devido a terapia anterior não estabilizada ou recuperada para ≤ grau 1 (exceto em casos considerados pelo investigador como não clinicamente significativos);
4. Doenças autoimunes que requerem terapia imunossupressora sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e colite ulcerativa, nos 2 anos anteriores ao início da triagem;

5. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou tratamentos durante o período designado antes da coleta de células:

   1. Tratamento cirúrgico, terapia intervencionista, radioterapia, ablação e outros tratamentos localizados para a doença do estudo nas 4 semanas anteriores à coleta de células;
   2. Indivíduos que passaram por uma grande cirurgia ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à coleta de células, ou que deverão necessitar de uma grande cirurgia durante o período do estudo;
   3. Imunoterapia com anti-PD1, PD-L1, etc. nas 4 semanas anteriores à coleta de células;
   4. Doses terapêuticas de corticosteróides foram utilizadas nos 3 dias anteriores à coleta de células. Contudo, esteróides tópicos e inalados são permitidos;
6. Outros tumores malignos não tratados nos últimos 5 anos ou concomitantemente, exceto câncer cervical in situ, carcinoma basocelular da pele e carcinoma ductal in situ da mama;
7. Anteriormente tratado com terapia direcionada de GPC3 (pode ser inscrito se ainda positivo para expressão de GPC3 no teste);
8. Aqueles que já receberam outra terapia celular ou terapia celular geneticamente modificada, como terapia TCR-T, terapia CAR-T, etc;
9. Distúrbios do SNC prévios ou clinicamente significativos na triagem, como epilepsia, convulsões, doença cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto), edema cerebral, leucoencefalopatia posterior reversível, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios cerebelares, síndromes cerebrais orgânicas ou distúrbios psiquiátricos;
10. Presença de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI) e anormalidades clinicamente significativas nos testes de função pulmonar;
11. Indivíduos avaliados pelo investigador como tendo uma quantidade significativa de plasmaférese (por exemplo, derrame pleural, derrame peritoneal, derrame pericárdico) que não pode ser controlado com tratamento;
12. Hipertensão não controlada por medicação (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg) ou presença de doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, ativa), como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina de peito instável ou doença cardíaca grave arritmia não controlada com medicação ou que tenha potencial impacto no tratamento do estudo nos 6 meses anteriores à data de assinatura do consentimento informado;
13. Indivíduos que são positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e têm um teste de HBV-DNA no sangue periférico superior ao limite inferior de detecção (HBsAg-positivo, mas com um teste de HBV-DNA no sangue periférico inferior do que o limite inferior de detecção de acordo com as Diretrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica, Versão 2022, pelo menos 4 semanas de terapia antiviral são necessárias antes da primeira administração do medicamento experimental e durante o curso do estudo Terapia antiviral em andamento por 6 a 12 meses com monitoramento dos níveis de DNA do VHB, HBsAg e ALT a cada 1 a 3 meses); Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e teste de RNA-HCV no sangue periférico acima do limite inferior de detecção; Anticorpo HIV positivo; anticorpo para sífilis positivo;
14. EBV e citomegalovírus ativos, definidos como indivíduos com soro EBV positivo para anticorpos IgM ou negativo para anticorpos IgM, mas DNA de EBV acima do normal; e citomegalovírus sérico IgM positivo para citomegalovírus (CMV) ou citomegalovírus negativo para anticorpos IgM, mas DNA de CMV superior ao normal;
15. As anormalidades da função cardíaca incluem: síndrome do QTc longo ou intervalo QTc >480 ms; bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio AV grau II/III; arritmia grave e não controlada que requer terapia farmacológica; história de insuficiência cardíaca congestiva crônica com classe NYHA ≥3 (consulte o Apêndice 3) fração de ejeção cardíaca inferior a 50% nos 6 meses anteriores à triagem; doença valvular cardíaca grau CTCAE ≥3; infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável, história de doença pericárdica grave ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à triagem;
16. Indivíduos que necessitam de terapia anticoagulante;
17. Indivíduos que necessitam de terapia antiplaquetária de longo prazo;
18. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da triagem;
19. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que requerem controle antimicrobiano intravenoso ou são incontroláveis, para infecções simples do trato urinário e para faringite bacteriana, podem ser inscritas se o investigador avaliar que podem ser controladas por tratamento curativo;
20. A presença de quaisquer fatores que afetem o cumprimento do protocolo, ou a relutância ou incapacidade do sujeito em cumprir os procedimentos exigidos no protocolo do estudo, conforme julgado pelo investigador.