Estudio clínico IM83 de terapia con células CAR-T en pacientes con osteosarcoma en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 16 años, tanto hombres como mujeres;
2. Sujetos con diagnóstico de osteosarcoma de extremidad confirmado mediante examen patohistológico;
3. Inscribir sujetos con osteosarcoma de las extremidades recurrente o refractario que hayan fracasado o sean intolerantes a la terapia estándar de primera línea y que no sean candidatos para cirugía radical y/o terapia localizada y que carezcan de un tratamiento posterior eficaz.

Notas:

1. El fracaso del tratamiento estándar se definió como una recaída o progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con agentes quimioterapéuticos de primera línea (incluidos dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, cisplatino, isociclofosfamida, etc.);
2. Requisito de intolerancia al tratamiento: significa que el sujeto no puede continuar con el régimen sistémico eficaz actual debido al desarrollo de efectos secundarios tóxicos como vómitos ≥ grado 3, diarrea, dolor abdominal, mielosupresión, etc., y que no se acepta el rechazo para razones financieras y personales;
3. El tratamiento estándar recibido por el sujeto debe estar de acuerdo con las Directrices de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) para el tratamiento de tumores óseos y de tejidos blandos, edición 2023; 4. Al menos una lesión diana mensurable según los criterios RECIST 1.1; 5. Los sujetos deben proporcionar una muestra de tejido tumoral (bloque de parafina o una cantidad de secciones sin teñir que cumplan con los requisitos de prueba especificados por el Instituto) dentro de los 2 años que cumpla con los requisitos para ser analizado por inmunohistoquímica para GPC3 y CD40 y debe ser positivo para la expresión de GPC3. ;; 6. Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥60; 7. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas; 8. Las pruebas de laboratorio deberán cumplir al menos con los indicadores que se especifican a continuación:

1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l; 2) Recuento absoluto de células linfocitarias (LY) ≥ 0,6 x 10^9/l; 3) Los linfocitos constituyen ≥10% de los glóbulos blancos; 4) Plaquetas ≥75 x 10^9/L; 5)Hemoglobina ≥ 90 g/L; 6)Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min; 7) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal; si hay metástasis hepáticas, bilirrubina sérica ≤ 3,0 veces el límite superior normal; 8)Prolongación del tiempo de protrombinógeno ≤ 4s; 9) ≤ 2,5 veces el límite superior normal para albúmina transaminasa (AST) y albúmina transaminasa (ALT); si hay metástasis hepáticas, ALT y/o AST ≤ 5,0 veces el límite superior normal; 9. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue> 50%; 10. Saturación de oxígeno >92% en estado no oxigenado; 11. Mujeres en edad fértil que tuvieron una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y que aceptaron utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo hasta la última visita de seguimiento; los sujetos masculinos cuyas parejas estaban en edad fértil aceptaron utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo hasta la última visita de seguimiento; 12. El acceso vascular es adecuado para la recolección de células y hay líneas disponibles para sujetos con catéteres venosos centrales existentes; 13. Yo o mi tutor legal/apoderado acepto participar en este ensayo y firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de metástasis cerebrales;
2. Sujetos que hayan recibido previamente o estén en espera de un trasplante de órgano;
3. Toxicidad debida a una terapia previa no estabilizada o recuperada a ≤ grado 1 (excepto en los casos que el investigador considere que no son clínicamente significativos);
4. Enfermedades autoinmunes que requieren terapia inmunosupresora sistémica, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y colitis ulcerosa, dentro de los 2 años anteriores al inicio de la detección;

5. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos durante el período de tiempo designado antes de la recolección de células:

   1. Tratamiento quirúrgico, terapia intervencionista, radioterapia, ablación y otros tratamientos localizados para la enfermedad del estudio dentro de las 4 semanas previas a la recolección de células;
   2. Sujetos que hayan tenido una cirugía mayor o un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células, o que se espera que requieran una cirugía mayor durante el período del estudio;
   3. Inmunoterapia con anti-PD1, PD-L1, etc. dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células;
   4. Se han utilizado dosis terapéuticas de corticosteroides dentro de los 3 días anteriores a la recolección de células. Sin embargo, se permiten esteroides tópicos e inhalados;
6. Otros tumores malignos no tratados dentro de los 5 años anteriores o al mismo tiempo, excepto cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales de piel y carcinoma ductal in situ de mama;
7. Tratado previamente con terapia dirigida a GPC3 (se puede inscribir si la expresión de GPC3 sigue siendo positiva en la prueba);
8. Quienes hayan recibido previamente otra terapia celular o terapia celular genéticamente modificada, como terapia TCR-T, terapia CAR-T, etc;
9. Trastornos del SNC previos o clínicamente significativos en el momento del cribado, como epilepsia, convulsiones, enfermedad cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto), edema cerebral, leucoencefalopatía posterior reversible, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos cerebelosos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;
10. Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y anomalías clínicamente significativas en las pruebas de función pulmonar;
11. Sujetos evaluados por el investigador con una cantidad significativa de plasmaféresis (p. ej., derrame pleural, derrame peritoneal, derrame pericárdico) que no se puede controlar con tratamiento;
12. Hipertensión no controlada con medicación (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmHg) o la presencia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., activa), como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable o enfermedad cardíaca grave. arritmia que no está controlada con medicación o que tiene un impacto potencial en el tratamiento del estudio en los 6 meses anteriores a la fecha de firma del consentimiento informado;
13. Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y tienen una prueba de ADN-VHB en sangre periférica superior al límite inferior de detección (HBsAg positivo pero con una prueba de ADN-VHB en sangre periférica inferior que el límite inferior de detección según las Directrices para la prevención y el tratamiento de la hepatitis B crónica, versión 2022, se requieren al menos 4 semanas de terapia antiviral antes de la primera administración del fármaco en investigación y durante el transcurso del tratamiento. estudio Terapia antiviral continua durante 6 a 12 meses con monitorización de los niveles de ADN del VHB, HBsAg y ALT cada 1 a 3 meses); Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y prueba de ARN del VHC en sangre periférica por encima del límite inferior de detección; Anticuerpos VIH positivos; anticuerpos contra la sífilis positivos;
14. EBV activo y citomegalovirus, definidos como sujetos con suero de EBV positivo para anticuerpos IgM o negativo para anticuerpos IgM pero con un ADN de EBV superior a lo normal; y citomegalovirus con anticuerpos IgM séricos positivos o negativos para anticuerpos IgM pero con ADN de CMV superior a lo normal;
15. Las anomalías de la función cardíaca incluyen: síndrome de QTc largo o intervalo QTc >480 ms; bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de grado II/III; arritmia grave e incontrolada que requiere tratamiento farmacológico; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica con clase NYHA ≥3 (consulte el Apéndice 3) fracción de eyección cardíaca inferior al 50% en los 6 meses anteriores a la selección; CTCAE valvulopatía cardíaca de grado ≥3; infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, antecedentes de enfermedad pericárdica grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
16. Sujetos que requieran terapia anticoagulante;
17. Sujetos que requieran tratamiento antiplaquetario a largo plazo;
18. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del cribado;
19. Las infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieren control antimicrobiano intravenoso o son incontrolables, para infecciones simples del tracto urinario y para faringitis bacteriana, pueden inscribirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento curativo;
20. La presencia de cualquier factor que afecte el cumplimiento del protocolo, o la falta de voluntad o incapacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, a juicio del investigador.