IM83 klinisk undersøgelse af CAR-T celleterapi hos patienter med recidiverende eller refraktær osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 16 år, både mænd og kvinder;
2. Forsøgspersoner med diagnosen osteosarkom i ekstremiteten bekræftet ved patohistologisk undersøgelse;
3. At indskrive forsøgspersoner med tilbagevendende eller refraktær ekstremitets-osteosarkom, som har svigtet eller er intolerante over for førstelinjes standardbehandling, og som ikke er kandidater til radikal kirurgi og/eller lokaliseret terapi, og som mangler effektiv efterfølgende behandling.

Bemærkninger:

1. Standardbehandlingssvigt blev defineret som sygdomstilbagefald eller -progression under eller inden for 6 måneder efter afslutning af behandling med førstelinje-kemoterapeutiske midler (herunder højdosis methotrexat, doxorubicin, cisplatin, isocyclophosphamid osv.);
2. Krav om behandlingsintolerance: betyder, at forsøgspersonen ikke er i stand til at fortsætte det nuværende effektive systemiske regime på grund af udvikling af toksiske bivirkninger såsom ≥ grad 3 opkastninger, diarré, mavesmerter, myelosuppression mv., og at afslag ikke accepteres vedr. økonomiske og personlige årsager;
3. Standardbehandlingen, som forsøgspersonen modtager, skal være i overensstemmelse med Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Guidelines for the Treatment of Bone and Soft Tissue Tumors, 2023 Edition; 4. Mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier; 5. Forsøgspersoner skal levere en tumorvævsprøve (paraffinblok eller antal ufarvede snit, der opfylder testkravene specificeret af instituttet) inden for 2 år, der opfylder kravene til at blive testet ved immunhistokemi for GPC3 og CD40 og skal være positiv for GPC3-ekspression ;; 6. Karnofsky funktionel status score ≥60; 7. Forventet overlevelse ≥ 12 uger; 8. Laboratorietest skal mindst opfylde de nedenfor angivne indikatorer:

1)Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2)Absolut lymfocytcelletal (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3) Lymfocytter udgør ≥10 % af hvide blodlegemer; 4) Blodplader ≥75 x 10^9/L; 5) Hæmoglobin ≥ 90 g/L; 6) Kreatininclearance ≥60 ml/min; 7) Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; hvis levermetastaser er til stede, serumbilirubin ≤ 3,0 gange den øvre normalgrænse; 8) Forlængelse af protrombinogen tid ≤ 4s; 9)≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal for albumintransaminase (AST) og albumintransaminase (ALT); hvis levermetastaser er til stede, ALAT og/eller ASAT ≤ 5,0 gange den øvre normalgrænse; 9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion var >50%; 10. Iltmætning >92% i ikke-iltet tilstand; 11. Kvinder i den fødedygtige alder, som havde en negativ graviditetstest i blodet før starten af ​​forsøget, og som indvilligede i at bruge effektiv prævention i hele forsøgets varighed op til det sidste opfølgningsbesøg; mandlige forsøgspersoner, hvis partnere var i den fødedygtige alder, indvilligede i at bruge effektiv prævention under forsøgets varighed indtil det sidste opfølgningsbesøg; 12. Vaskulær adgang er tilstrækkelig til celleopsamling, og linjer er tilgængelige for forsøgspersoner med eksisterende centrale venekatetre; 13. Jeg eller min værge/fuldmægtig accepterer at deltage i denne retssag og underskrive den informerede samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af hjernemetastaser;
2. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget eller afventer en organtransplantation;
3. Toksicitet på grund af tidligere behandling ikke stabiliseret eller genvundet til ≤ grad 1 (undtagen i tilfælde, der af investigator vurderes at være ikke klinisk signifikante);
4. Autoimmune sygdomme, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi, såsom systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis og colitis ulcerosa, inden for 2 år før start af screening;

5. Brug af nogen af ​​følgende medikamenter eller behandlinger i den angivne periode før celleindsamling:

   1. Kirurgisk behandling, interventionel terapi, stråleterapi, ablation og andre lokaliserede behandlinger for undersøgelsessygdommen inden for 4 uger før celleopsamling;
   2. Forsøgspersoner, der har haft en større operation eller væsentlige traumer inden for 4 uger før celleindsamling, eller som forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsesperioden;
   3. Immunterapi med anti-PD1, PD-L1 osv. inden for 4 uger før celleopsamling;
   4. Terapeutiske doser af kortikosteroider er blevet brugt inden for 3 dage før celleopsamling. Topiske og inhalerede steroider er dog tilladt;
6. Andre ubehandlede maligne tumorer inden for de foregående 5 år eller samtidig, undtagen livmoderhalskræft in situ, basalcellekarcinom i huden og duktal carcinom in situ i brystet;
7. Tidligere behandlet med målrettet GPC3-terapi (kan tilmeldes, hvis den stadig er positiv for GPC3-ekspression ved testning);
8. De, der tidligere har modtaget anden cellulær terapi eller genetisk modificeret cellulær terapi, såsom TCR-T-terapi, CAR-T-terapi osv.;
9. Tidligere eller klinisk signifikante CNS-lidelser ved screening, såsom epilepsi, kramper, cerebrovaskulær sygdom (iskæmi/blødning/infarkt), cerebralt ødem, reversibel posterior leukoencefalopati, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sygdom, organiske hjernesyndromer eller psykiatriske lidelser;
10. Tilstedeværelse af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom (ILD) og klinisk signifikante abnormiteter i lungefunktionstest;
11. Forsøgspersoner vurderet af investigator som havende en signifikant mængde plasmaferese (f.eks. pleural effusion, peritoneal effusion, perikardiel effusion), som ikke kan kontrolleres med behandling;
12. Medicin-ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >90 mmHg) eller tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sygdom, såsom cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller alvorlig hjertesygdom arytmi, der er ukontrolleret med medicin, eller som har en potentiel indvirkning på undersøgelsesbehandlingen i de 6 måneder forud for datoen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke;
13. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og har en HBV-DNA-test i perifert blod højere end den nedre detektionsgrænse (HBsAg-positiv, men med en HBV-DNA-test i perifert blod er lavere) end den nedre detektionsgrænse i henhold til retningslinjerne for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B, version 2022, kræves der mindst 4 ugers antiviral behandling før den første administration af forsøgslægemidlet og i løbet af undersøgelse Igangværende antiviral terapi i 6-12 måneder med overvågning af HBV-DNA, HBsAg og ALT-niveauer hver 1-3 måned); Hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifert blod HCV-RNA test over den nedre grænse for detektion; HIV antistof positiv; syfilis antistof positiv;
14. Aktiv EBV og cytomegalovirus, defineret som individer med IgM-antistof-positivt eller IgM-antistof-negativt EBV-serum, men højere end normalt EBV-DNA; og cytomegalovirus (CMV) serum IgM antistof-positivt eller IgM-antistof-negativt cytomegalovirus, men højere end normalt CMV-DNA;
15. Abnormiteter i hjertefunktionen omfatter: langt QTc-syndrom eller QTc-interval >480 ms; komplet venstre grenblok, grad II/III AV-blok; svær, ukontrolleret arytmi, der kræver farmakologisk terapi; anamnese med kronisk kongestiv hjerteinsufficiens med NYHA klasse ≥3 (se bilag 3) hjerteudstødningsfraktion mindre end 50 % i de 6 måneder før screening; CTCAE ≥3 grad hjerteklapsygdom; myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina, anamnese med alvorlig perikardiesygdom eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før screening;
16. Personer, der kræver antikoaguleringsterapi;
17. Personer, der har behov for langvarig antiblodpladebehandling;
18. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før påbegyndelse af screening;
19. Infektioner (svampe, bakterielle, virale eller andre), som kræver intravenøs antimikrobiel kontrol eller er ukontrollerbare, for simple urinvejsinfektioner og for bakteriel pharyngitis, kan tilmeldes, hvis investigator vurderer, at de kan kontrolleres ved helbredende behandling;
20. Tilstedeværelsen af ​​faktorer, der påvirker overholdelse af protokollen, eller forsøgspersonens uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i undersøgelsesprotokollen, som vurderet af investigator.