IM83 Klinische studie van CAR-T-celtherapie bij patiënten met recidiverend of refractair osteosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 16 jaar, zowel man als vrouw;
2. Proefpersonen met de diagnose osteosarcoom van de extremiteit, bevestigd door pathohistologisch onderzoek;
3. Om proefpersonen in te schrijven met recidiverend of refractair osteosarcoom in de extremiteiten, die hebben gefaald of die eerstelijns standaardtherapie niet verdragen, die geen kandidaat zijn voor radicale chirurgie en/of gelokaliseerde therapie en die geen effectieve vervolgbehandeling hebben.

Opmerkingen:

1. Standaardbehandelingsfalen werd gedefinieerd als terugval of progressie van de ziekte tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling met eerstelijns chemotherapeutische middelen (waaronder hoge doses methotrexaat, doxorubicine, cisplatine, isocyclofosfamide, enz.);
2. Vereiste van behandelingsintolerantie: betekent dat de patiënt niet in staat is het huidige effectieve systemische regime voort te zetten vanwege de ontwikkeling van toxische bijwerkingen zoals braken ≥ graad 3, diarree, buikpijn, myelosuppressie, enz., en dat weigering niet wordt geaccepteerd voor financiële en persoonlijke redenen;
3. De standaardbehandeling die de patiënt krijgt, moet in overeenstemming zijn met de richtlijnen van de Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) voor de behandeling van bot- en weke delen tumoren, editie 2023; 4. Ten minste één meetbare doellaesie volgens de RECIST 1.1-criteria; 5. De proefpersonen moeten binnen twee jaar een tumorweefselmonster (paraffineblok of aantal ongekleurde coupes dat voldoet aan de door het Instituut gespecificeerde testvereisten) verstrekken dat voldoet aan de vereisten die door immunohistochemie moeten worden getest op GPC3 en CD40 en dat positief moet zijn voor GPC3-expressie ;; 6. Karnofsky-functionele statusscore ≥60; 7. Verwachte overleving ≥ 12 weken; 8. Laboratoriumtests moeten minimaal aan de hieronder gespecificeerde indicatoren voldoen:

1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; 2) Absoluut aantal lymfocytcellen (LY) ≥ 0,6 x 10^9/l; 3) Lymfocyten vormen ≥10% van de witte bloedcellen; 4) Bloedplaatjes ≥75 x 10^9/L; 5) Hemoglobine ≥ 90 g/l; 6)Creatinineklaring ≥60 ml/min; 7) Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal; als er levermetastasen aanwezig zijn, serumbilirubine ≤ 3,0 maal de bovengrens van normaal; 8) Verlenging van de protrombinogeentijd ≤ 4s; 9) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal voor albuminetransaminase (AST) en albuminetransaminase (ALT); als er levermetastasen aanwezig zijn, ALT en/of AST ≤ 5,0 maal de bovengrens van normaal; 9. De linkerventrikelejectiefractie was >50%; 10. Zuurstofverzadiging >92% in niet-zuurstofrijke toestand; 11. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die vóór de start van de proef een negatieve bloedzwangerschapstest hebben ondergaan en die hebben ingestemd met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende de duur van de proef tot aan het laatste vervolgbezoek; mannelijke proefpersonen van wie de partners zwanger konden worden, stemden ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de proef tot aan het laatste vervolgbezoek; 12. De vasculaire toegang is voldoende voor celverzameling en er zijn lijnen beschikbaar voor proefpersonen met bestaande centrale veneuze katheters; 13. Ik of mijn wettelijke voogd/gevolmachtigde ga akkoord met deelname aan dit onderzoek en onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van hersenmetastasen;
2. Proefpersonen die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan of hierop wachten;
3. Toxiciteit als gevolg van eerdere therapie is niet gestabiliseerd of hersteld tot ≤ graad 1 (behalve in gevallen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd);
4. Auto-immuunziekten die systemische immunosuppressieve therapie vereisen, zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en colitis ulcerosa, binnen 2 jaar vóór aanvang van de screening;

5. Gebruik van een van de volgende medicijnen of behandelingen gedurende de aangegeven periode voorafgaand aan de celverzameling:

   1. Chirurgische behandeling, interventionele therapie, radiotherapie, ablatie en andere gelokaliseerde behandelingen voor de onderzoeksziekte binnen 4 weken voorafgaand aan de celverzameling;
   2. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de celverzameling een grote operatie of aanzienlijk trauma hebben ondergaan, of van wie wordt verwacht dat ze tijdens de onderzoeksperiode een grote operatie nodig zullen hebben;
   3. Immunotherapie met anti-PD1, PD-L1, etc. binnen 4 weken voorafgaand aan de celafname;
   4. Therapeutische doses corticosteroïden zijn binnen 3 dagen voorafgaand aan de celverzameling gebruikt. Topische en geïnhaleerde steroïden zijn echter toegestaan;
6. Andere onbehandelde kwaadaardige tumoren in de afgelopen vijf jaar of gelijktijdig, met uitzondering van baarmoederhalskanker in situ, basaalcelcarcinoom van de huid en ductaal carcinoom in situ van de borst;
7. Eerder behandeld met gerichte GPC3-therapie (kan worden ingeschreven als bij testen nog steeds positief is voor GPC3-expressie);
8. Degenen die eerder andere cellulaire therapie of genetisch gemodificeerde cellulaire therapie hebben gekregen, zoals TCR-T-therapie, CAR-T-therapie, enz.;
9. Eerdere of klinisch significante stoornissen van het centrale zenuwstelsel bij screening, zoals epilepsie, toevallen, cerebrovasculaire ziekte (ischemie/bloeding/infarct), hersenoedeem, reversibele posterieure leuko-encefalopathie, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoeningen, organische hersensyndromen of psychiatrische stoornissen;
10. Aanwezigheid van chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte (ILD) en klinisch significante afwijkingen in de longfunctietesten;
11. Door de onderzoeker beoordeelde proefpersonen met een significante hoeveelheid plasmaferese (bijv. pleurale effusie, peritoneale effusie, pericardiale effusie) die niet onder controle kan worden gebracht met behandeling;
12. Medicatie-ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg) of de aanwezigheid van klinisch significante (bijvoorbeeld actieve) hart- en vaatziekten, zoals cerebrovasculair accident, myocardinfarct, instabiele angina pectoris of ernstige hart- en vaatziekten. aritmie die niet onder controle is met medicijnen of die een potentiële impact heeft op de onderzoeksbehandeling in de 6 maanden voorafgaand aan de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming;
13. Personen die positief zijn voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en een HBV-DNA-test in perifeer bloed hebben die hoger is dan de onderste detectielimiet (HBsAg-positief maar met een HBV-DNA-test in perifeer bloed lager dan de ondergrens van detectie volgens de Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B, versie 2022, is minimaal 4 weken antivirale therapie vereist voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en tijdens het verloop van de behandeling. onderzoek Doorlopende antivirale therapie gedurende 6-12 maanden met controle van HBV DNA-, HBsAg- en ALT-waarden elke 1-3 maanden); Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief en HCV-RNA-test in perifeer bloed boven de onderste detectielimiet; HIV-antilichaam positief; syfilis-antilichaam positief;
14. Actief EBV en cytomegalovirus, gedefinieerd als personen met IgM-antilichaam-positief of IgM-antilichaam-negatief EBV-serum maar hoger dan normaal EBV-DNA; en cytomegalovirus (CMV) serum IgM-antilichaam-positief of IgM-antilichaam-negatief cytomegalovirus maar hoger dan normaal CMV-DNA;
15. Afwijkingen van de hartfunctie omvatten: lang QTc-syndroom of QTc-interval >480 ms; compleet linkerbundeltakblok, graad II/III AV-blok; ernstige, ongecontroleerde aritmie die farmacologische therapie vereist; voorgeschiedenis van chronisch congestief hartfalen met NYHA-klasse ≥3 (zie bijlage 3) cardiale ejectiefractie minder dan 50% in de 6 maanden voorafgaand aan de screening; CTCAE hartklepziekte ≥3 graad; myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, onstabiele angina, voorgeschiedenis van ernstige pericardiale ziekte of andere klinisch significante hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
16. Onderwerpen die antistollingstherapie nodig hebben;
17. Patiënten die langdurige bloedplaatjesaggregatieremmers nodig hebben;
18. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór aanvang van de screening;
19. Infecties (schimmel-, bacterieel, viraal of anderszins) waarvoor intraveneuze antimicrobiële controle nodig is of die niet onder controle te houden zijn, voor eenvoudige urineweginfecties en voor bacteriële faryngitis, kunnen in aanmerking worden genomen als de onderzoeker oordeelt dat ze onder controle kunnen worden gebracht door middel van een curatieve behandeling;
20. De aanwezigheid van factoren die de naleving van het protocol beïnvloeden, of de onwil of het onvermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de procedures die vereist zijn in het onderzoeksprotocol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.