IM83 Studio clinico sulla terapia cellulare CAR-T in pazienti con osteosarcoma recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 16 anni, sia maschi che femmine;
2. Soggetti con diagnosi di osteosarcoma delle estremità confermata dall'esame istologico;
3. Arruolare soggetti con osteosarcoma delle estremità recidivante o refrattario che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia standard di prima linea e che non sono candidati alla chirurgia radicale e/o alla terapia localizzata e che non dispongono di un trattamento successivo efficace.

Appunti:

1. Il fallimento del trattamento standard è stato definito come recidiva o progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento del trattamento con agenti chemioterapici di prima linea (inclusi metotrexato ad alte dosi, doxorubicina, cisplatino, isociclofosfamide, ecc.);
2. Requisito di intolleranza al trattamento: significa che il soggetto non è in grado di continuare l'attuale regime sistemico efficace a causa dello sviluppo di effetti collaterali tossici come vomito di grado ≥ 3, diarrea, dolore addominale, mielosoppressione, ecc., e che il rifiuto non è accettato per motivi finanziari e personali;
3. Il trattamento standard ricevuto dal soggetto deve essere conforme alle Linee guida della Società Cinese di Oncologia Clinica (CSCO) per il trattamento dei tumori ossei e dei tessuti molli, edizione 2023; 4. Almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST 1.1; 5. I soggetti devono fornire un campione di tessuto tumorale (blocco di paraffina o numero di sezioni non colorate che soddisfano i requisiti di test specificati dall'Istituto) entro 2 anni che soddisfi i requisiti per essere testato mediante immunoistochimica per GPC3 e CD40 e deve essere positivo per l'espressione di GPC3 ;; 6. Punteggio dello stato funzionale Karnofsky ≥60; 7. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane; 8. I test di laboratorio dovrebbero soddisfare almeno gli indicatori specificati di seguito:

1)Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2)Conta assoluta delle cellule linfocitarie (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3) I linfociti costituiscono ≥10% dei globuli bianchi; 4)Piastrelle ≥75 x 10^9/L; 5)Emoglobina ≥ 90 g/L; 6)Clearance della creatinina ≥60 ml/min; 7)Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; se sono presenti metastasi epatiche, bilirubina sierica ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma; 8)Prolungamento del tempo protrombinogeno ≤ 4s; 9) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma per l'albumina transaminasi (AST) e l'albumina transaminasi (ALT); se sono presenti metastasi epatiche, ALT e/o AST ≤ 5,0 volte il limite superiore della norma; 9. La frazione di eiezione ventricolare sinistra era >50%; 10. Saturazione di ossigeno >92% nello stato non ossigenato; 11. Donne in età fertile che hanno avuto un test di gravidanza del sangue negativo prima dell'inizio dello studio e che hanno accettato di utilizzare una contraccezione efficace per la durata dello studio fino all'ultima visita di follow-up; soggetti di sesso maschile le cui partner erano potenzialmente fertili hanno accettato di utilizzare una contraccezione efficace per tutta la durata dello studio fino all'ultima visita di follow-up; 12. L'accesso vascolare è adeguato per la raccolta delle cellule e sono disponibili linee per i soggetti con cateteri venosi centrali esistenti; 13. Io o il mio tutore legale/delegato accettiamo di partecipare a questo studio e di firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi cerebrali;
2. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto o sono in attesa di un trapianto di organi;
3. Tossicità dovuta a terapia precedente non stabilizzata o recuperata a ≤ grado 1 (tranne nei casi giudicati dallo sperimentatore non clinicamente significativi);
4. Malattie autoimmuni che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica, come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide e la colite ulcerosa, nei 2 anni precedenti l'inizio dello screening;

5. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o trattamenti durante il periodo di tempo designato prima della raccolta delle cellule:

   1. Trattamento chirurgico, terapia interventistica, radioterapia, ablazione e altri trattamenti localizzati per la malattia in studio entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule;
   2. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante o un trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la raccolta delle cellule o che si prevede necessiteranno di un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio;
   3. Immunoterapia con anti-PD1, PD-L1, ecc. entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule;
   4. Dosi terapeutiche di corticosteroidi sono state utilizzate nei 3 giorni precedenti la raccolta delle cellule. Tuttavia, sono consentiti gli steroidi topici e inalatori;
6. Altri tumori maligni non trattati negli ultimi 5 anni o contemporaneamente, ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma basocellulare della pelle e del carcinoma duttale in situ della mammella;
7. Precedentemente trattato con terapia GPC3 mirata (può essere arruolato se ancora positivo per l'espressione di GPC3 al momento del test);
8. Coloro che hanno ricevuto in precedenza altre terapie cellulari o terapie cellulari geneticamente modificate, come la terapia TCR-T, la terapia CAR-T, ecc;
9. Disturbi del sistema nervoso centrale pregressi o clinicamente significativi allo screening, quali epilessia, convulsioni, malattia cerebrovascolare (ischemia/emorragia/infarto), edema cerebrale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, disturbi cerebellari, sindromi cerebrali organiche o disturbi psichiatrici;
10. Presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia polmonare interstiziale (ILD) e anomalie dei test di funzionalità polmonare clinicamente significative;
11. Soggetti valutati dallo sperimentatore con una quantità significativa di plasmaferesi (ad esempio versamento pleurico, versamento peritoneale, versamento pericardico) che non può essere controllata con il trattamento;
12. Ipertensione non controllata da farmaci (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg) o presenza di malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. attiva), come accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, angina pectoris instabile o grave malattia cardiaca aritmia non controllata con farmaci o che ha un potenziale impatto sul trattamento in studio nei 6 mesi precedenti la data di firma del consenso informato;
13. Soggetti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e che hanno un test dell'HBV-DNA nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento (HBsAg-positivo ma con un test dell'HBV-DNA nel sangue periferico inferiore inferiore al limite inferiore di rilevamento secondo le Linee guida per la prevenzione e il trattamento dell'epatite cronica B, versione 2022, sono necessarie almeno 4 settimane di terapia antivirale prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale e durante il corso del studio Terapia antivirale in corso per 6-12 mesi con monitoraggio dei livelli di HBV DNA, HBsAg e ALT ogni 1-3 mesi); Positività per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e test HCV-RNA nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento; Positivo agli anticorpi dell'HIV; anticorpi anti-sifilide positivi;
14. EBV attivo e citomegalovirus, definiti come soggetti con siero EBV positivo per gli anticorpi IgM o negativo per gli anticorpi IgM ma DNA EBV superiore al normale; e citomegalovirus sierico positivo agli anticorpi IgM del citomegalovirus (CMV) o citomegalovirus negativo agli anticorpi IgM ma con DNA CMV superiore al normale;
15. Le anomalie della funzione cardiaca includono: sindrome del QTc lungo o intervallo QTc >480 ms; blocco di branca sinistra completo, blocco AV di II/III grado; aritmia grave e incontrollata che richiede terapia farmacologica; storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica con classe NYHA ≥ 3 (fare riferimento all'Appendice 3) frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% nei 6 mesi precedenti lo screening; Malattia della valvola cardiaca di grado CTCAE ≥ 3; infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile, storia di grave malattia pericardica o altra malattia cardiaca clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti lo screening;
16. Soggetti che necessitano di terapia anticoagulante;
17. Soggetti che necessitano di terapia antipiastrinica a lungo termine;
18. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio dello screening;
19. Le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono un controllo antimicrobico per via endovenosa o sono incontrollabili, per semplici infezioni del tratto urinario e per faringite batterica, possono essere arruolate se lo sperimentatore valuta che possono essere controllate con un trattamento curativo;
20. La presenza di fattori che influenzano il rispetto del protocollo o la riluttanza o incapacità del soggetto a rispettare le procedure richieste nel protocollo di studio, a giudizio dello sperimentatore.