IM83 Klinická studie buněčné terapie CAR-T u pacientů s relapsem nebo refrakterním osteosarkomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 16 let, muži i ženy;
2. Pacienti s diagnózou osteosarkomu končetiny potvrzenou patohistologickým vyšetřením;
3. Zařadit subjekty s recidivujícím nebo refrakterním osteosarkomem končetiny, u kterých selhala nebo netolerují standardní terapii první linie a kteří nejsou kandidáty na radikální operaci a/nebo lokalizovanou terapii a kteří postrádají účinnou následnou léčbu.

Poznámky:

1. Standardní selhání léčby bylo definováno jako relaps nebo progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po dokončení léčby chemoterapeutiky první linie (včetně vysokých dávek metotrexátu, doxorubicinu, cisplatiny, isocyklofosfamidu atd.);
2. Požadavek na nesnášenlivost léčby: znamená, že subjekt není schopen pokračovat v současném účinném systémovém režimu kvůli rozvoji toxických vedlejších účinků, jako je zvracení ≥ 3. stupně, průjem, bolesti břicha, myelosuprese atd., a že odmítnutí není přijato pro finanční a osobní důvody;
3. Standardní léčba, kterou subjekt obdrží, musí být v souladu s pokyny Čínské společnosti klinické onkologie (CSCO) pro léčbu nádorů kostí a měkkých tkání, vydání 2023; 4. Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle kritérií RECIST 1.1; 5. Subjekt musí do 2 let poskytnout vzorek nádorové tkáně (parafínový blok nebo počet neobarvených řezů splňujících požadavky na testování stanovené Ústavem), který splňuje požadavky na imunohistochemické vyšetření na GPC3 a CD40 a musí být pozitivní na expresi GPC3. ;; 6. skóre funkčního stavu podle Karnofského ≥60; 7. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů; 8. Laboratorní testy by měly splňovat alespoň níže uvedené ukazatele:

1)Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; 2) Absolutní počet buněk lymfocytů (LY) ≥ 0,6 x 10^9/l; 3)Lymfocyty tvoří ≥10 % bílých krvinek; 4) krevní destičky ≥75 x 10^9/l; 5) Hemoglobin ≥ 90 g/l; 6) Clearance kreatininu ≥60 ml/min; 7) Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu; pokud jsou přítomny jaterní metastázy, sérový bilirubin ≤ 3,0 násobek horní hranice normy; 8)Prodloužení doby protrombinogenu ≤ 4s; 9)≤ 2,5násobek horní hranice normálu pro albumintransaminázu (AST) a albumintransaminázu (ALT); pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ALT a/nebo AST ≤ 5,0 násobek horní hranice normy; 9. Ejekční frakce levé komory byla >50 %; 10. Nasycení kyslíkem >92 % v neokysličeném stavu; 11. Ženy ve fertilním věku, které měly negativní krevní těhotenský test před zahájením studie a které souhlasily s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie až do poslední následné návštěvy; muži, jejichž partnerky byly v plodném věku, souhlasily s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie až do poslední následné návštěvy; 12. Cévní přístup je dostatečný pro odběr buněk a linky jsou dostupné pro subjekty se stávajícími centrálními žilními katétry; 13. Já nebo můj zákonný zástupce/zmocněnec souhlasím s účastí na tomto hodnocení a podepisuji formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost mozkových metastáz;
2. Subjekty, které již dříve dostaly nebo čekají na transplantaci orgánu;
3. Toxicita způsobená předchozí terapií nestabilizovaná nebo obnovená na ≤ stupeň 1 (kromě případů, které zkoušející považoval za klinicky nevýznamné);
4. Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu, jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida a ulcerózní kolitida, během 2 let před zahájením screeningu;

5. Použití některého z následujících léků nebo léčebných postupů během určeného časového období před odběrem buněk:

   1. Chirurgická léčba, intervenční terapie, radioterapie, ablace a další lokalizované léčby studovaného onemocnění během 4 týdnů před odběrem buněk;
   2. Subjekty, které měly velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před odběrem buněk, nebo u kterých se očekává, že budou během období studie vyžadovat velký chirurgický zákrok;
   3. Imunoterapie anti-PD1, PD-L1 atd. během 4 týdnů před odběrem buněk;
   4. Terapeutické dávky kortikosteroidů byly použity během 3 dnů před odběrem buněk. Jsou však povoleny topické a inhalační steroidy;
6. Jiné neléčené zhoubné nádory během předchozích 5 let nebo souběžně, kromě karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu kůže a duktálního karcinomu in situ prsu;
7. dříve léčeni cílenou terapií GPC3 (lze zařadit, pokud jsou při testování stále pozitivní na expresi GPC3);
8. Ti, kteří dříve podstoupili jinou buněčnou terapii nebo geneticky modifikovanou buněčnou terapii, jako je terapie TCR-T, terapie CAR-T atd.;
9. Předchozí nebo klinicky významné poruchy CNS při screeningu, jako je epilepsie, záchvaty, cerebrovaskulární onemocnění (ischemie/hemoragie/infarkt), edém mozku, reverzibilní zadní leukoencefalopatie, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebrální onemocnění organické mozkové syndromy nebo psychiatrické poruchy;
10. Přítomnost chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), intersticiální plicní nemoc (ILD) a klinicky významné abnormality testu funkce plic;
11. Subjekty hodnocené výzkumným pracovníkem jako mající významné množství plazmaferézy (např. pleurální výpotek, peritoneální výpotek, perikardiální výpotek), které nelze kontrolovat léčbou;
12. Léky nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg) nebo přítomnost klinicky významného (např. aktivního) kardiovaskulárního onemocnění, jako je cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo těžká srdeční činnost arytmie, která je nekontrolovaná medikací nebo která má potenciální dopad na studijní léčbu během 6 měsíců před datem podpisu informovaného souhlasu;
13. Jedinci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a mají test HBV-DNA v periferní krvi vyšší, než je spodní hranice detekce (HBsAg-pozitivní, ale s testem HBV-DNA v periferní krvi nižší než je spodní hranice detekce podle Směrnice pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B, verze 2022, je před prvním podáním hodnoceného léku a v průběhu léčby nutná alespoň 4týdenní antivirová terapie. studie Pokračující antivirová léčba po dobu 6–12 měsíců s monitorováním hladin HBV DNA, HBsAg a ALT každé 1–3 měsíce); Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a test HCV-RNA z periferní krve nad spodní hranicí detekce; HIV pozitivní protilátky; pozitivní na syfilis;
14. Aktivní EBV a cytomegalovirus, definované jako subjekty s pozitivními protilátkami IgM nebo negativními na protilátky IgM EBV sérem, ale vyšší než normální EBV-DNA; a cytomegalovirové (CMV) sérové ​​IgM protilátky-pozitivní nebo IgM protilátky-negativní cytomegalovirus, ale vyšší než normální CMV-DNA;
15. Abnormality srdeční funkce zahrnují: syndrom dlouhého QTc nebo QTc interval >480 ms; kompletní blokáda levého raménka, II/III AV blokáda; těžká, nekontrolovaná arytmie vyžadující farmakologickou léčbu; anamnéza chronického městnavého srdečního selhání s třídou NYHA ≥3 (viz Příloha 3) srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % během 6 měsíců před screeningem; CTCAE ≥3 stupeň onemocnění srdeční chlopně; infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, anamnéza těžkého perikardiálního onemocnění nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 6 měsíců před screeningem;
16. Subjekty vyžadující antikoagulační léčbu;
17. Subjekty vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu;
18. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před zahájením screeningu;
19. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují intravenózní antimikrobiální kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, pro jednoduché infekce močových cest a pro bakteriální faryngitidu, mohou být zařazeny, pokud zkoušející vyhodnotí, že mohou být kontrolovány kurativní léčbou;
20. Přítomnost jakýchkoli faktorů ovlivňujících soulad s protokolem nebo neochota či neschopnost subjektu dodržovat postupy požadované v protokolu studie, jak posoudil zkoušející.