IM83 klinisk studie av CAR-T-cellterapi hos patienter med återfallande eller refraktär osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 16 år, både män och kvinnor;
2. Försökspersoner med diagnosen osteosarkom i extremiteten bekräftad genom patohistologisk undersökning;
3. Att registrera patienter med återkommande eller refraktär extremitets-osteosarkom som har misslyckats eller är intoleranta mot första linjens standardbehandling och som inte är kandidater för radikal kirurgi och/eller lokaliserad terapi och som saknar effektiv efterföljande behandling.

Anmärkningar:

1. Standardbehandlingssvikt definierades som sjukdomsåterfall eller progression under eller inom 6 månader efter avslutad behandling med förstahandskemoterapeutiska medel (inklusive högdos metotrexat, doxorubicin, cisplatin, isocyklofosfamid, etc.);
2. Krav på behandlingsintolerans: innebär att försökspersonen inte kan fortsätta den nuvarande effektiva systemiska kuren på grund av utveckling av toxiska biverkningar som ≥ grad 3 kräkningar, diarré, buksmärtor, myelosuppression etc. samt att vägran inte accepteras för ekonomiska och personliga skäl;
3. Standardbehandlingen som patienten får måste överensstämma med riktlinjerna från Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) för behandling av ben- och mjukdelstumörer, 2023-utgåvan; 4. Minst en mätbar målskada enligt RECIST 1.1-kriterier; 5. Försökspersonerna måste tillhandahålla ett tumörvävnadsprov (paraffinblock eller antal ofärgade sektioner som uppfyller testkraven specificerade av institutet) inom 2 år som uppfyller kraven för att testas med immunhistokemi för GPC3 och CD40 och måste vara positivt för GPC3-uttryck ;; 6. Karnofsky funktionsstatuspoäng ≥60; 7. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor; 8. Laboratorietester bör uppfylla åtminstone de indikatorer som anges nedan:

1)Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2)Absolut lymfocytcellantal (LY) ≥ 0,6 x 10^9/L; 3) Lymfocyter utgör ≥10 % av vita blodkroppar; 4) Blodplättar ≥75 x 10^9/L; 5) Hemoglobin ≥ 90 g/L; 6) Kreatininclearance ≥60 ml/min; 7) Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen; om levermetastaser finns, serumbilirubin ≤ 3,0 gånger den övre normalgränsen; 8) Förlängning av protrombinogentid ≤ 4s; 9)≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen för albumintransaminas (AST) och albumintransaminas (ALT); om levermetastaser förekommer, ALAT och/eller ASAT ≤ 5,0 gånger den övre normalgränsen; 9. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion var >50 %; 10. Syremättnad >92 % i icke-syresatt tillstånd; 11. Kvinnor i fertil ålder som hade ett negativt graviditetstest i blodet före prövningens början och som gick med på att använda effektiv preventivmedel under prövningens varaktighet fram till det sista uppföljningsbesöket; manliga försökspersoner vars partner var i fertil ålder gick med på att använda effektiv preventivmedel under hela prövningen fram till det senaste uppföljningsbesöket; 12. Vaskulär åtkomst är tillräcklig för cellinsamling, och linjer är tillgängliga för försökspersoner med befintliga centrala venkatetrar; 13. Jag eller min vårdnadshavare/ombud samtycker till att delta i denna rättegång och underteckna formuläret för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Närvaro av hjärnmetastaser;
2. Försökspersoner som tidigare har fått eller väntar på en organtransplantation;
3. Toxicitet på grund av tidigare behandling som inte stabiliserats eller återhämtat sig till ≤ grad 1 (förutom i fall som prövaren bedömer som inte kliniskt signifikanta);
4. Autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk immunsuppressiv terapi, såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit och ulcerös kolit, inom 2 år före start av screening;

5. Användning av någon av följande mediciner eller behandlingar under den angivna tidsperioden före cellinsamling:

   1. Kirurgisk behandling, interventionell terapi, strålbehandling, ablation och andra lokaliserade behandlingar för studiesjukdomen inom 4 veckor före cellinsamling;
   2. Försökspersoner som har genomgått en större operation eller betydande trauma inom 4 veckor före cellinsamling, eller som förväntas behöva en större operation under studieperioden;
   3. Immunterapi med anti-PD1, PD-L1, etc. inom 4 veckor före cellinsamling;
   4. Terapeutiska doser av kortikosteroider har använts inom 3 dagar före cellinsamling. Emellertid är topikala och inhalerade steroider tillåtna;
6. Andra obehandlade maligna tumörer under de föregående 5 åren eller samtidigt, förutom livmoderhalscancer in situ, basalcellscancer i huden och ductal carcinom in situ i bröstet;
7. Tidigare behandlad med riktad GPC3-terapi (kan registreras om det fortfarande är positivt för GPC3-uttryck vid testning);
8. De som tidigare fått annan cellterapi eller genetiskt modifierad cellterapi, såsom TCR-T-terapi, CAR-T-terapi, etc;
9. Tidigare eller kliniskt signifikanta CNS-störningar vid screening, såsom epilepsi, kramper, cerebrovaskulär sjukdom (ischemi/blödning/infarkt), cerebralt ödem, reversibel bakre leukoencefalopati, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, cerebellär sjukdom, organiska hjärnsyndrom eller psykiatriska störningar;
10. Förekomst av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom (ILD) och kliniskt signifikanta abnormiteter i lungfunktionstest;
11. Försökspersoner som bedömdes av utredaren ha en betydande mängd plasmaferes (t.ex. pleural effusion, peritoneal effusion, perikardiell effusion) som inte kan kontrolleras med behandling;
12. Medicinsk okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg) eller förekomst av kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, såsom cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris eller allvarlig hjärt-kärlsjukdom arytmi som är okontrollerad med medicin eller som har en potentiell inverkan på studiebehandlingen under de 6 månaderna före datumet för undertecknandet av det informerade samtycket;
13. Försökspersoner som är positiva för Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och har ett HBV-DNA-test i perifert blod högre än den nedre detektionsgränsen (HBsAg-positiv men med ett HBV-DNA-test för perifert blod lägre än den nedre detektionsgränsen enligt riktlinjerna för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B, version 2022, krävs minst 4 veckors antiviral terapi före den första administreringen av prövningsläkemedlet och under loppet av studie Pågående antiviral terapi under 6-12 månader med övervakning av HBV-DNA, HBsAg och ALT-nivåer var 1-3 månad); Hepatit C-virus (HCV) antikropp positiv och perifert blod HCV-RNA-test över den nedre gränsen för upptäckt; HIV-antikropp positiv; syfilisantikropp positiv;
14. Aktivt EBV och cytomegalovirus, definierade som patienter med IgM-antikroppspositivt eller IgM-antikroppsnegativt EBV-serum men högre än normalt EBV-DNA; och cytomegalovirus (CMV) serum IgM antikropp-positiv eller IgM-antikropp-negativ cytomegalovirus men högre än normalt CMV-DNA;
15. Avvikelser i hjärtfunktionen inkluderar: långt QTc-syndrom eller QTc-intervall >480 ms; komplett vänster grenblock, grad II/III AV-block; svår, okontrollerad arytmi som kräver farmakologisk terapi; historia av kronisk kongestiv hjärtsvikt med NYHA klass ≥3 (se bilaga 3) hjärtejektionsfraktion mindre än 50 % under de 6 månaderna före screening; CTCAE ≥3 grad hjärtklaffsjukdom; myokardinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina, anamnes på allvarlig perikardsjukdom eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader före screening;
16. Patienter som behöver antikoagulationsterapi;
17. Patienter som behöver långtidsbehandling mot trombocyter;
18. Anamnes med symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före start av screening;
19. Infektioner (svampar, bakteriella, virala eller andra) som kräver intravenös antimikrobiell kontroll eller är okontrollerbara, för enkla urinvägsinfektioner och för bakteriell faryngit, kan registreras om utredaren bedömer att de kan kontrolleras genom botande behandling;
20. Förekomsten av några faktorer som påverkar efterlevnaden av protokollet, eller försökspersonens ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i studieprotokollet, enligt bedömningen av utredaren.