Retour du long coursE ADT avec RElugolix et Darolutamide (AUTOMATISE)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement.

• Cancer de la prostate hormono-sensible (avec PSA détectable > 0,02 ng/ml, testostérone ≥ LLN par test institutionnel) prévu pour deux ans de traitement intensifié de privation androgénique à la discrétion de l'investigateur. Cela comprend les indications suivantes :

  • Maladie N0 à haut risque naïve de traitement prévue pour une radiothérapie primaire
  • Maladie cliniquement positive (cN+) des ganglions lymphatiques pelviens naïfs de traitement prévue pour une radiothérapie primaire
  • Maladie pathologiquement pelvienne positive (pN+) prostatectomie s/p prévue pour une radiothérapie de rattrapage
  • Récidive ganglionnaire régionale après un traitement local antérieur (souvent dans le contexte d'une radiothérapie des ganglions lymphatiques)
  • Maladie métastatique synchrone ou métachrone de faible volume (selon les critères CHAARTED) prévue pour une interruption du traitement après 2 ans (souvent dans le contexte d'une radiothérapie des sites de la maladie).
  • N.B : Bien que les critères CHAARTED aient été établis sur la base de l'imagerie conventionnelle, les patients ayant eu une imagerie TEP PSMA répondant aux critères d'une maladie à volume élevé (métastases viscérales ou ≥ 4 métastases osseuses définitives dont au moins une en dehors du squelette axial) sont exclus de cette étude.
• Un traitement hormonal antérieur est autorisé dans le contexte d'un traitement néoadjuvant/concurrent/adjuvant avec un traitement local antérieur ou une récidive biochimique par imagerie conventionnelle (pour les patients recrutés pour une maladie récurrente plutôt que naïve de traitement), mais les patients doivent avoir eu une récupération de testostérone à ≥ LLN à moment de l’inscription à cet essai.
• Âge ≥18 ans. Les enfants de moins de 18 ans sont exclus de cette étude car le cancer de la prostate est une maladie des adultes.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%).

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • leucocytes ≥2500/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), sauf syndrome de Gilbert connu ou suspecté
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnelle
  • débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 mL/min/1,73 m2 (basé sur la formule Cockcroft-Gault, la formule de refit CKD-EPI, OU la clairance de la créatinine basée sur une collecte d'urine de 24 heures)
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace (sans aucune interaction médicamenteuse connue ou prévue avec le darolutamide et/ou le relugolix) avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable. Si un traitement suppressif est indiqué, il ne doit y avoir aucune interaction médicamenteuse connue ou prévue avec le darolutamide et/ou le relugolix.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues ou prévues avec le darolutamide et/ou le relugolix et s'ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.
• Capacité à avaler des médicaments oraux.
• Les effets du darolutamide et/ou du relugolix sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents hormonaux oraux sont connus pour être tératogènes, les participants doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contraception hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les participants traités ou inscrits dans ce protocole ne doivent pas non plus donner de sperme ou de sperme et accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du darolutamide et du relugolix.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant déjà reçu un traitement systémique pour l'état pathologique (localisé à haut risque, ganglion lymphatique positif ou mHSPC à faible volume) pour lequel ils s'inscrivent à cet essai. Un traitement hormonal préalable est autorisé pour les patients présentant une maladie récurrente après un traitement antérieur.
• Participants ayant déjà connu une augmentation du PSA avec un niveau de testostérone castré (< 50 ng/dl).
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour cette condition.
• Participants présentant des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée ou des métastases impliquant d'autres organes viscéraux puisque ces patients seraient considérés comme ayant une maladie métastatique à « volume élevé » selon les critères CHAARTED.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au relugolix ou au darolutamide.

• Les participants présentant une interaction médicamenteuse significative prévue avec le darolutamide et/ou le relugolix ne sont pas éligibles ou doivent être surveillés attentivement comme détaillé ci-dessous :

  • Les participants recevant une combinaison d'inducteurs de la P-gp et de puissants inducteurs du CYP3A (par ex. apalutamide, carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampine, rifapentine et millepertuis) ou des inducteurs combinés de la P-gp et du CYP3A4 modérés (par ex. éfavirenz, rifabutine) ne sont pas éligibles.
  • Les participants recevant une combinaison d'inhibiteurs puissants de la P-gp et du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, clarithromycine, cobicistat, cyclosporine, tacrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinivir, tipranavir) ne sont pas éligibles à l'inscription.
  • Les participants recevant des substrats BCRP (par ex. glyburide, cimétidine, nitrofurantoïne, dipyridamole, sulfasalazine et rosuvastatine) ne sont pas exclus, mais les participants doivent être surveillés plus fréquemment pour détecter les effets indésirables du médicament substrat de la BCRP, et une réduction de la dose du médicament substrat de la BCRP doit être envisagée.
  • Les participants recevant des inhibiteurs de la P-gp ne sont pas exclus, mais les participants doivent être en mesure d'administrer l'inhibiteur de la P-gp au moins 6 heures après la dose de relugolix pendant la conduite de l'étude. Les participants incapables de doser l'inhibiteur de la P-gp au moins 6 heures après la dose de relugolix, ou nécessitant une administration deux fois par jour ou plus fréquente d'un inhibiteur de la P-gp ne sont pas éligibles.
  • Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque.
• Participants souffrant d'une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car elles ne développent pas de cancer de la prostate.
• Malignité active concomitante. Patients atteints d'un cancer de la peau non mélanomateux, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer ne nécessitant pas de traitement systémique actif pendant au moins 2 ans et qui n'affecterait pas les évaluations d'imagerie du cancer de la prostate, d'un cancer pour lequel l'investigateur traitant considère que le sujet est en rémission, ou de tout autre cancer antérieur. les tumeurs malignes traitées à visée curative (aucun signe de maladie depuis au moins 3 ans) sont également autorisées à s'inscrire.