Retorno do Long course ADT com RElugolix e Darolutamida (LIBERADO)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de próstata confirmado histologicamente ou citologicamente.

• Câncer de próstata sensível a hormônios (com PSA detectável > 0,02 ng/ml, testosterona ≥ LLN por ensaio institucional) planejado para dois anos de terapia intensificada de privação de andrógenos, a critério do investigador. Isso inclui as seguintes indicações:

  • Doença N0 de alto risco sem tratamento prévio planejada para radioterapia primária
  • Doença de linfonodo pélvico clinicamente positivo (cN+) sem tratamento prévio planejada para radioterapia primária
  • Doença de linfonodo patologicamente pélvico positivo (pN+) s/p prostatectomia planejada para radioterapia de resgate
  • Recorrência nodal regional após terapia local prévia (muitas vezes no contexto de radiação para gânglios linfáticos)
  • Doença metastática síncrona ou metacrônica de baixo volume (pelos critérios CHAARTED) planejada para interrupção do tratamento após 2 anos (muitas vezes no contexto de radiação nos locais da doença).
  • N.B: Embora os critérios CHAARTED tenham sido estabelecidos com base em imagens convencionais, os pacientes que tiveram imagens PET de PSMA que atenderiam aos critérios para doença de alto volume (metástases viscerais ou ≥ 4 metástases ósseas definitivas com pelo menos uma fora do esqueleto axial) são excluídos deste estudo.
• A terapia hormonal prévia é permitida no contexto do tratamento neoadjuvante/concorrente/adjuvante com terapia local prévia ou recorrência bioquímica por imagem convencional (para pacientes inscritos para doença recorrente em vez de doença sem tratamento anterior), mas os pacientes devem ter tido recuperação de testosterona para ≥ LLN em momento da inscrição neste ensaio.
• Idade ≥18 anos. Crianças menores de 18 anos estão excluídas deste estudo porque o câncer de próstata é uma doença de adultos.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%).

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥2500/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN), a menos que seja conhecida ou suspeita de síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional
  • taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 mL/min/1,73 m2 (com base na fórmula de Cockcroft-Gault, fórmula de reequipamento CKD-EPI, OU depuração de creatinina com base na coleta de urina de 24 horas)
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz (sem interações medicamentosas conhecidas ou previstas com darolutamida e/ou relugolix) com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável. Se a terapia supressiva for indicada, não devem haver interações medicamentosas conhecidas ou previstas com darolutamida e/ou relugolix.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se não houver interações medicamentosas conhecidas ou previstas com darolutamida e/ou relugolix e se tiverem carga viral de VHC indetectável.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• Os efeitos da darolutamida e/ou relugolix no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes hormonais orais são conhecidos por serem teratogênicos, os participantes devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os participantes tratados ou inscritos neste protocolo também não devem doar sêmen ou esperma e concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de darolutamida e relugolix.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam terapia sistêmica anterior para o estado de doença (alto risco localizado, linfonodo positivo ou mHSPC de baixo volume) para o qual estão se inscrevendo neste estudo. A terapia hormonal prévia é permitida para pacientes com doença recorrente após terapia anterior.
• Participantes que anteriormente experimentaram qualquer aumento no PSA com nível de testosterona castrado (<50 ng/dl).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação para esta condição.
• Participantes com metástases cerebrais, doença leptomeníngea ou metástases envolvendo outros órgãos viscerais, uma vez que esses pacientes seriam considerados como tendo doença metastática de “alto volume” pelos critérios CHAARTED.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao relugolix ou darolutamida.

• Os participantes com interação medicamentosa significativa prevista com darolutamida e/ou relugolix não são elegíveis ou devem ser monitorados cuidadosamente conforme detalhado abaixo:

  • Os participantes que receberam P-gp combinados e indutores fortes de CYP3A (por exemplo, apalutamida, carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, rifapentina e erva de São João) ou indutores combinados de P-gp e CYP3A4 moderados (por exemplo, efavirenz, rifabutina) não são elegíveis.
  • Participantes recebendo P-gp combinados e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, cobicistat, ciclosporina, tacrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinivir, tipranavir) não são elegíveis para inscrição.
  • Os participantes que recebem substratos BCRP (por exemplo gliburida, cimetidina, nitrofurantoína, dipiridamol, sulfassalazina e rosuvastatina) não são excluídos, mas os participantes devem ser monitorados com mais frequência quanto a reações adversas ao medicamento substrato da BCRP, e a redução da dose do medicamento substrato da BCRP deve ser considerada.
  • Os participantes que recebem inibidores da gp-P não são excluídos, mas os participantes devem ser capazes de dosar o inibidor da gp-P pelo menos 6 horas após a dose de relugolix durante a condução do estudo. Os participantes incapazes de dosar o inibidor da gp-P pelo menos 6 horas após a dose de relugolix, ou que necessitam de dosagem duas vezes ao dia ou mais frequente de um inibidor da gp-P são inelegíveis.
  • Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento sem receita ou produto à base de plantas.
• Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Gestantes e lactantes são excluídas deste estudo por não desenvolverem câncer de próstata.
• Malignidade ativa concomitante. Pacientes com câncer de pele não melanomatoso, câncer superficial de bexiga, câncer que não necessita de terapia sistêmica ativa por pelo menos 2 anos e que não afetaria as avaliações de imagem para câncer de próstata, câncer para o qual o investigador responsável pelo tratamento considera que o sujeito está em remissão, ou qualquer tratamento anterior malignidades que foram tratadas com intenção curativa (sem evidência de doença por pelo menos 3 anos) também podem se inscrever.