Ritorno dai corsi lunghi ADT con RElugolix e Darolutamide (AZZERATO)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente.

• Carcinoma della prostata sensibile agli ormoni (con PSA rilevabile > 0,02 ng/ml, testosterone ≥ LLN secondo il test istituzionale) pianificato per due anni di terapia di deprivazione androgenica intensificata a discrezione dello sperimentatore. Ciò include le seguenti indicazioni:

  • Malattia N0 ad alto rischio naïve al trattamento pianificata per radioterapia primaria
  • Malattia con linfonodi pelvici clinicamente positivi (cN+) naïve al trattamento, pianificata per radioterapia primaria
  • Prostatectomia s/p con linfonodo pelvico patologicamente positivo (pN+) pianificata per radioterapia di salvataggio
  • Recidiva linfonodale regionale dopo precedente terapia locale (spesso nel contesto di radiazioni ai linfonodi)
  • Malattia metastatica sincrona o metacrona a basso volume (secondo i criteri CHAARTED) pianificata per l'interruzione del trattamento dopo 2 anni (spesso nel contesto della radioterapia alle sedi della malattia).
  • NB: Sebbene i criteri CHAARTED siano stati stabiliti sulla base dell'imaging convenzionale, i pazienti sottoposti a imaging PET PSMA che soddisferebbero i criteri per malattia ad alto volume (metastasi viscerali o ≥ 4 metastasi ossee definitive con almeno una all'esterno dello scheletro assiale) sono esclusi da questo studio.
• Una precedente terapia ormonale è consentita nel contesto di un trattamento neoadiuvante/concorrente/adiuvante con precedente terapia locale o recidiva biochimica mediante imaging convenzionale (per pazienti arruolati per malattia recidivante piuttosto che naïve al trattamento), ma i pazienti devono aver avuto un recupero del testosterone a ≥ LLN al momento dell'iscrizione a questa sperimentazione.
• Età ≥18 anni. I bambini sotto i 18 anni sono esclusi da questo studio poiché il cancro alla prostata è una malattia degli adulti.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%).

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥2500/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μL
  • piastrine ≥100.000/μL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia nota o sospetta la sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale
  • velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (basato sulla formula di Cockcroft-Gault, sulla formula di refitting CKD-EPI, OPPURE sulla clearance della creatinina basata sulla raccolta delle urine delle 24 ore)
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace (senza interazioni farmacologiche note o previste con darolutamide e/o relugolix) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile. Se è indicata una terapia soppressiva, non devono esserci interazioni farmacologiche note o previste con darolutamide e/o relugolix.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se non sono note o previste interazioni farmacologiche con darolutamide e/o relugolix e hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Gli effetti di darolutamide e/o relugolix sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti ormonali orali sono noti per essere teratogeni, i partecipanti devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre il suo partner partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Inoltre, i partecipanti trattati o arruolati in questo protocollo non devono donare seme o sperma e devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di darolutamide e relugolix.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per lo stato patologico (localizzato ad alto rischio, linfonodi positivi o mHSPC a basso volume) per il quale si stanno arruolando in questo studio. Una precedente terapia ormonale è consentita per i pazienti con recidiva di malattia dopo una precedente terapia.
• Partecipanti che in precedenza avevano riscontrato un aumento del PSA con livelli di testosterone castrato (<50 ng/dl).
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per questa condizione.
• Partecipanti con metastasi cerebrali, malattia leptomeningea o metastasi che coinvolgono altri organi viscerali poiché questi pazienti sarebbero considerati affetti da malattia metastatica "ad alto volume" secondo i criteri CHAARTED.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a relugolix o darolutamide.

• I partecipanti con prevista interazione farmaco-farmaco significativa con darolutamide e/o relugolix non sono idonei o devono essere monitorati attentamente come dettagliato di seguito:

  • I partecipanti che ricevevano una combinazione di P-gp e potenti induttori del CYP3A (ad es. apalutamide, carbamazepina, fosfenitoina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, rifapentina ed erba di San Giovanni) o induttori combinati della P-gp e moderati del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifabutina) non sono ammissibili.
  • I partecipanti che ricevevano una combinazione di P-gp e potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, cobicistat, ciclosporina, tacrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinivir, tipranavir) non sono idonei all'arruolamento.
  • I partecipanti che ricevono substrati BCRP (ad es. gliburide, cimetidina, nitrofurantoina, dipiridamolo, sulfasalazina e rosuvastatina) non sono esclusi, ma i partecipanti devono essere monitorati più frequentemente per le reazioni avverse al farmaco substrato della BCRP e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del farmaco substrato della BCRP.
  • I partecipanti che ricevono inibitori della P-gp non sono esclusi, ma i partecipanti devono essere in grado di somministrare l'inibitore della P-gp almeno 6 ore dopo la dose di relugolix durante lo svolgimento dello studio. I partecipanti che non sono in grado di somministrare l'inibitore della P-gp almeno 6 ore dopo la dose di relugolix o che richiedono una somministrazione due volte al giorno o più frequente di un inibitore della P-gp non sono idonei.
  • Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico.
• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca.
• Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio perché non sviluppano il cancro alla prostata.
• Tumori maligni attivi concomitanti. Pazienti con cancro della pelle non melanomatoso, cancro superficiale della vescica, cancro che non necessita di terapia sistemica attiva da almeno 2 anni e che non influenza le valutazioni di imaging per il cancro della prostata, cancro per il quale lo sperimentatore curante ritiene che il soggetto sia in remissione o qualsiasi precedente È consentito l'arruolamento anche per tumori maligni trattati con intento curativo (nessuna evidenza di malattia per almeno 3 anni).