Comeback från Långkurs ADT med RElugolix och Darolutamid (CLEARED)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad prostatacancer.

• Hormonkänslig prostatacancer (med detekterbar PSA > 0,02 ng/ml, testosteron ≥ LLN per institutionell analys) planerad för två års intensifierad androgenberövande terapi enligt utredarens bedömning. Detta inkluderar följande indikationer:

  • Behandlingsnaiv N0-sjukdom med hög risk planerad för primär strålbehandling
  • Behandlingsnaiv kliniskt bäckenlymfkörtelpositiv (cN+) sjukdom planerad för primär strålbehandling
  • Patologiskt bäckenlymfkörtelpositiv (pN+) sjukdom s/p prostatektomi planerad för räddningsstrålbehandling
  • Regionalt nodal återfall efter tidigare lokal terapi (ofta i samband med strålning mot lymfkörtlar)
  • Synkron eller metakron metastaserande sjukdom med låg volym (enligt CHAARTED-kriterier) planerad för behandlingsavbrott efter 2 år (ofta i samband med strålning till sjukdomsplatser).
  • OBS: Även om CHAARTED-kriterier fastställdes baserat på konventionell bildbehandling, exkluderas patienter som hade PSMA PET-avbildning som skulle uppfylla kriterier för högvolymsjukdom (viscerala metastaser eller ≥ 4 definitiva benmetastaser med minst en utanför det axiella skelettet) från denna studie.
• Tidigare hormonbehandling är tillåten i samband med neoadjuvant/samtidig/adjuvant behandling med tidigare lokal terapi eller biokemiskt återfall genom konventionell bildbehandling (för patienter som anmäler sig till återkommande snarare än behandlingsnaiva sjukdomar), men patienterna måste ha haft testosteronåterhämtning till ≥ LLN kl. tidpunkten för anmälan till denna prövning.
• Ålder ≥18 år. Barn under 18 år exkluderas från denna studie eftersom prostatacancer är en sjukdom hos vuxna.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70%).

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥2500/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1000/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN) om inte känt eller misstänkt Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN
  • glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (baserat på Cockcroft-Gault formel, CKD-EPI refit formel, ELLER kreatininclearance baserat på 24 timmars urinsamling)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi (utan kända eller förutsedda läkemedelsinteraktioner med darolutamid och/eller relugolix) med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka. Om suppressiv terapi är indicerad får det inte finnas några kända eller förutsedda läkemedelsinteraktioner med darolutamid och/eller relugolix.
• Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om det inte finns några kända eller förutsägda läkemedelsinteraktioner med darolutamid och/eller relugolix och de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Förmåga att svälja orala mediciner.
• Effekterna av darolutamid och/eller relugolix på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom orala hormonella medel är kända för att vara teratogena måste deltagarna gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Deltagare som behandlas eller registreras enligt detta protokoll får inte heller donera sperma eller spermier och samtycker till att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av darolutamid och relugolix.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som tidigare fått systemisk terapi för det sjukdomstillstånd (lokaliserad högrisk, lymfkörtelpositiv eller lågvolym mHSPC) som de registrerar sig för i denna studie. Tidigare hormonbehandling är tillåten för patienter med återkommande sjukdom efter tidigare behandling.
• Deltagare som tidigare upplevt någon ökning av PSA med kastratnivå testosteron (< 50 ng/dl).
• Deltagare som får andra undersökningsmedel för detta tillstånd.
• Deltagare med hjärnmetastaser, leptomeningeal sjukdom eller metastaser som involverar andra viscerala organ eftersom dessa patienter skulle anses ha "hög volym" metastaserande sjukdom enligt CHAARTED kriterier.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som relugolix eller darolutamid.

• Deltagare med förutspådd signifikant läkemedelsinteraktion med darolutamid och/eller relugolix är inte kvalificerade eller måste övervakas noggrant enligt nedan:

  • Deltagare som får kombinerade P-gp och starka CYP3A-inducerare (t.ex. apalutamid, karbamazepin, fosfenytoin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampin, rifapentin och johannesört) eller kombinerade P-gp och måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. efavirenz, rifabutin) är inte kvalificerade.
  • Deltagare som får kombinerade P-gp och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromycin, kobicistat, ciklosporin, takrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinivir, tipranavir) är inte kvalificerade att registrera sig.
  • Deltagare som får BCRP-substrat (t.ex. glyburid, cimetidin, nitrofurantoin, dipyridamol, sulfasalazin och rosuvastatin) är inte uteslutna men deltagarna bör övervakas oftare för biverkningar av BCRP-substratläkemedlet och dosreduktion av BCRP-substratläkemedlet bör övervägas.
  • Deltagare som får P-gp-hämmare är inte uteslutna men deltagarna måste kunna dosera P-gp-hämmaren minst 6 timmar efter relugolix-dosen under genomförandet av studien. Deltagare som inte kan dosera P-gp-hämmaren minst 6 timmar efter relugolix-dosen, eller som kräver två gånger dagligen eller oftare dosering av en P-gp-hämmare är inte berättigade.
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida och ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom de inte utvecklar prostatacancer.
• Samtidig aktiv malignitet. Patienter med icke-melanomatös hudcancer, ytlig blåscancer, cancer som inte behöver aktiv systemisk terapi på minst 2 år och inte skulle påverka bildbehandlingsbedömningar för prostatacancer, cancer för vilken den behandlande utredaren anser att patienten är i remission eller någon tidigare malignitet som behandlats med kurativ avsikt (inga tecken på sjukdom på minst 3 år) tillåts också registreras.