Comeback von der Langzeit-ADT mit RElugolix und Darolutamid (GELÖSCHT)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Prostatakrebs haben.

• Hormonsensitiver Prostatakrebs (mit nachweisbarem PSA > 0,02 ng/ml, Testosteron ≥ LLN gemäß institutionellem Test), geplant für zwei Jahre intensivierter Androgendeprivationstherapie nach Ermessen des Prüfers. Hierzu zählen folgende Indikationen:

  • Behandlungsnaive Hochrisiko-N0-Erkrankung für primäre Strahlentherapie geplant
  • Behandlungsnaive, klinisch positive Beckenlymphknotenerkrankung (cN+), geplant für eine primäre Strahlentherapie
  • Pathologisch positive Beckenlymphknoten (pN+) Erkrankung, S/P-Prostatektomie zur Salvage-Strahlentherapie geplant
  • Regionales Knotenrezidiv nach vorheriger lokaler Therapie (häufig im Rahmen einer Lymphknotenbestrahlung)
  • Synchrone oder metachrone Metastasierung mit geringem Volumen (nach CHAARTED-Kriterien), bei der eine Behandlungsunterbrechung nach 2 Jahren geplant ist (häufig im Zusammenhang mit der Bestrahlung von Krankheitsherden).
  • Hinweis: Während die CHAARTED-Kriterien auf der Grundlage konventioneller Bildgebung festgelegt wurden, sind Patienten, die eine PSMA-PET-Bildgebung hatten, die die Kriterien für ein hohes Krankheitsvolumen erfüllen würde (viszerale Metastasen oder ≥ 4 definitive Knochenmetastasen mit mindestens einer außerhalb des Achsenskeletts), von dieser Studie ausgeschlossen.
• Eine vorherige Hormontherapie ist im Rahmen einer neoadjuvanten/gleichzeitigen/adjuvanten Behandlung mit vorheriger lokaler Therapie oder einem biochemischen Rezidiv mittels konventioneller Bildgebung zulässig (für Patienten, die sich wegen einer rezidivierenden statt einer therapienaiven Erkrankung anmelden), aber bei den Patienten muss eine Testosteronerholung auf ≥ LLN stattgefunden haben Zeitpunkt der Anmeldung zu dieser Prüfung.
• Alter ≥18 Jahre. Kinder unter 18 Jahren sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Prostatakrebs eine Erkrankung von Erwachsenen ist.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥2500/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl ≥1000/mcL
  • Blutplättchen ≥100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Gilbert-Syndrom bekannt oder vermutet wird
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN
  • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel, der CKD-EPI-Refit-Formel ODER der Kreatinin-Clearance basierend auf der 24-Stunden-Urinsammlung)
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie (ohne bekannte oder vorhergesagte Arzneimittelwechselwirkungen mit Darolutamid und/oder Relugolix) mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein. Wenn eine supprimierende Therapie angezeigt ist, dürfen keine bekannten oder vorhergesagten Arzneimittelwechselwirkungen mit Darolutamid und/oder Relugolix vorliegen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn keine bekannten oder vorhergesagten Arzneimittelwechselwirkungen mit Darolutamid und/oder Relugolix vorliegen und sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Die Auswirkungen von Darolutamid und/oder Relugolix auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil orale Hormonpräparate bekanntermaßen teratogen sind, müssen die Teilnehmer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Teilnehmer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, dürfen außerdem kein Sperma oder Sperma spenden und stimmen zu, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Darolutamid- und Relugolix-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor eine systemische Therapie für den Krankheitszustand (lokal begrenztes Hochrisiko, Lymphknoten-positiv oder mHSPC mit geringem Volumen) erhalten haben, für den sie sich für diese Studie anmelden. Bei Patienten mit Rezidiven nach vorheriger Therapie ist eine vorherige Hormontherapie zulässig.
• Teilnehmer, bei denen zuvor ein PSA-Anstieg bei kastriertem Testosteronspiegel (< 50 ng/dl) aufgetreten war.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate für diese Erkrankung erhalten.
• Teilnehmer mit Hirnmetastasen, leptomeningealen Erkrankungen oder Metastasen, die andere viszerale Organe betreffen, da bei diesen Patienten nach CHAARTED-Kriterien davon ausgegangen wird, dass sie eine „hochvolumige“ metastasierende Erkrankung haben.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Relugolix oder Darolutamid zurückzuführen sind.

• Teilnehmer mit vorhergesagten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Darolutamid und/oder Relugolix sind nicht teilnahmeberechtigt oder müssen sorgfältig überwacht werden, wie unten beschrieben:

  • Teilnehmer, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren (z. B. Apalutamid, Carbamazepin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampin, Rifapentin und Johanniskraut) oder kombinierte P-gp- und moderate CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifabutin) sind nicht zugelassen.
  • Teilnehmer, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Cyclosporin, Tacrolimus, Nelfinavir, Ritonavir, Lopinavir, Saquinivir, Tipranavir) sind von der Einschreibung ausgeschlossen.
  • Teilnehmer, die BCRP-Substrate erhalten (z. B. Glyburid, Cimetidin, Nitrofurantoin, Dipyridamol, Sulfasalazin und Rosuvastatin) sind nicht ausgeschlossen, aber die Teilnehmer sollten häufiger auf Nebenwirkungen des BCRP-Substrat-Arzneimittels überwacht werden und eine Dosisreduktion des BCRP-Substrat-Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden.
  • Teilnehmer, die P-gp-Inhibitoren erhalten, sind nicht ausgeschlossen, die Teilnehmer müssen jedoch in der Lage sein, den P-gp-Inhibitor während der Durchführung der Studie mindestens 6 Stunden nach der Relugolix-Dosis zu dosieren. Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, den P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden nach der Relugolix-Dosis zu verabreichen, oder die eine zweimal tägliche oder häufigere Verabreichung eines P-gp-Inhibitors benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen der Anmelde-/Einwilligungsverfahren wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Teilnehmer mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion, symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sie nicht an Prostatakrebs erkranken.
• Gleichzeitig aktive Malignität. Patienten mit nicht melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs oder Krebs, der seit mindestens 2 Jahren keine aktive systemische Therapie benötigt und die bildgebenden Untersuchungen bei Prostatakrebs, Krebs, bei dem der behandelnde Prüfer das Subjekt als in Remission eingestuft hat, oder frühere Krebserkrankungen nicht beeinträchtigen würden Auch bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden (mindestens 3 Jahre lang kein Anzeichen einer Erkrankung), sind zur Einschreibung zugelassen.