Comeback fra langt kurs ADT med RElugolix og Darolutamid (CLEARED)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet prostatakreft.

• Hormonsensitiv prostatakreft (med påviselig PSA > 0,02 ng/ml, testosteron ≥ LLN per institusjonsanalyse) planlagt for to år med intensivert androgen-deprivasjonsterapi per etterforskers skjønn. Dette inkluderer følgende indikasjoner:

  • Behandlingsnaiv høyrisiko N0-sykdom planlagt for primær strålebehandling
  • Behandlingsnaiv klinisk bekkenlymfeknutepositiv (cN+) sykdom planlagt for primær strålebehandling
  • Patologisk bekkenlymfeknutepositiv (pN+) sykdom s/p prostatektomi planlagt for bergingsstrålebehandling
  • Regionalt nodal tilbakefall etter tidligere lokal terapi (ofte i sammenheng med stråling til lymfeknuter)
  • Synkron eller metakron lavvolummetastatisk sykdom (etter CHAARTED-kriterier) planlagt for behandlingsavbrudd etter 2 år (ofte i sammenheng med stråling til sykdomssteder).
  • NB: Mens CHAARTED-kriterier ble etablert basert på konvensjonell avbildning, er pasienter som hadde PSMA PET-avbildning som ville oppfylle kriteriene for høyvolumsykdom (viscerale metastaser eller ≥ 4 definitive benmetastaser med minst én utenfor det aksiale skjelettet) ekskludert fra denne studien.
• Tidligere hormonbehandling er tillatt i sammenheng med neoadjuvant/samtidig/adjuvant behandling med tidligere lokal terapi eller biokjemisk tilbakefall ved konvensjonell bildediagnostikk (for pasienter som melder seg inn for tilbakevendende snarere enn behandlingsnaiv sykdom), men pasienter må ha hatt testosterongjenoppretting til ≥ LLN kl. tidspunkt for påmelding til denne prøven.
• Alder ≥18 år. Barn under 18 år er ekskludert fra denne studien da prostatakreft er en sykdom hos voksne.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %).

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥2500/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre kjent eller mistenkt Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN
  • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (basert på Cockcroft-Gault formel, CKD-EPI refit formel, ELLER kreatininclearance basert på 24 timers urinsamling)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi (uten kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med darolutamid og/eller relugolix) med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig. Hvis undertrykkende terapi er indisert, må det ikke være noen kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med darolutamid og/eller relugolix.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert dersom det ikke er kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med darolutamid og/eller relugolix og de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Evne til å svelge orale medisiner.
• Effekten av darolutamid og/eller relugolix på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi orale hormonelle midler er kjent for å være teratogene, må deltakerne samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Deltakere som er behandlet eller registrert på denne protokollen må heller ikke donere sæd eller sæd og samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av darolutamid og relugolix.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har mottatt tidligere systemisk terapi for sykdomstilstanden (lokalisert høyrisiko, lymfeknutepositiv eller lavt volum mHSPC) som de melder seg på i denne studien. Forutgående hormonbehandling er tillatt for pasienter med tilbakevendende sykdom etter tidligere behandling.
• Deltakere som tidligere har opplevd noen økning i PSA med kastratnivå testosteron (< 50 ng/dl).
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler for denne tilstanden.
• Deltakere med hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller metastaser som involverer andre viscerale organer siden disse pasientene vil bli ansett for å ha "høyt volum" metastatisk sykdom etter CHAARTED-kriterier.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som relugolix eller darolutamid.

• Deltakere med spådd signifikant legemiddelinteraksjon med darolutamid og/eller relugolix er ikke kvalifisert eller må overvåkes nøye som beskrevet nedenfor:

  • Deltakere som får kombinert P-gp og sterke CYP3A-induktorer (f. apalutamid, karbamazepin, fosfenytoin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampin, rifapentin og johannesurt) eller kombinerte P-gp og moderate CYP3A4-induktorer (f.eks. efavirenz, rifabutin) er ikke kvalifisert.
  • Deltakere som får kombinert P-gp og sterke CYP3A4-hemmere (f. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromycin, kobicistat, ciklosporin, takrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, sakinivir, tipranavir) er ikke kvalifisert for registrering.
  • Deltakere som mottar BCRP-substrater (f.eks. glyburid, cimetidin, nitrofurantoin, dipyridamol, sulfasalazin og rosuvastatin) er ikke utelukket, men deltakerne bør overvåkes oftere for bivirkninger av BCRP-substratmedisinen, og dosereduksjon av BCRP-substratmedisinen bør vurderes.
  • Deltakere som får P-gp-hemmere er ikke ekskludert, men deltakerne må kunne dosere P-gp-hemmeren minst 6 timer etter relugolix-dosen under gjennomføringen av studien. Deltakere som ikke er i stand til å dosere P-gp-hemmeren minst 6 timer etter relugolix-dose, eller som trenger to ganger daglig eller hyppigere dosering av en P-gp-hemmer, er ikke kvalifisert.
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Deltakere med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi de ikke utvikler prostatakreft.
• Samtidig aktiv malignitet. Pasienter med ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft, kreft som ikke har behov for aktiv systemisk terapi på minst 2 år og vil ikke påvirke bildevurderinger for prostatakreft, kreft som behandlende etterforsker anser at pasienten er i remisjon for, eller tidligere malignitet som ble behandlet med kurativ hensikt (ingen tegn på sykdom på minst 3 år) er også tillatt å registrere seg.