Comeback fra langt forløb ADT med RElugolix og Darolutamid (CLEARED)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet prostatacancer.

• Hormonfølsom prostatacancer (med påviselig PSA > 0,02 ng/ml, testosteron ≥ LLN pr. institutionsassay) planlagt til to års intensiveret androgen-deprivationsterapi pr. investigators skøn. Dette inkluderer følgende indikationer:

  • Behandlingsnaiv højrisiko N0-sygdom planlagt til primær strålebehandling
  • Behandlingsnaiv klinisk bækkenlymfeknudepositiv (cN+) sygdom planlagt til primær strålebehandling
  • Patologisk bækkenlymfeknudepositiv (pN+) sygdom s/p prostatektomi planlagt til redningsstrålebehandling
  • Regionalt nodal tilbagefald efter forudgående lokal terapi (ofte i forbindelse med stråling til lymfeknuder)
  • Synkron eller metakron metastatisk sygdom med lavt volumen (efter CHAARTED-kriterier) planlagt til behandlingsafbrydelse efter 2 år (ofte i forbindelse med stråling til sygdomssteder).
  • NB: Mens CHAARTED-kriterier blev etableret baseret på konventionel billeddannelse, er patienter, som havde PSMA PET-billeddannelse, der ville opfylde kriterierne for højvolumen sygdom (viscerale metastaser eller ≥ 4 definitive knoglemetastaser med mindst én uden for det aksiale skelet), udelukket fra denne undersøgelse.
• Forudgående hormonbehandling er tilladt i forbindelse med neoadjuverende/samtidig/adjuverende behandling med forudgående lokal terapi eller biokemisk recidiv ved konventionel billeddiagnostik (for patienter, der indskriver sig for tilbagevendende snarere end behandlingsnaiv sygdom), men patienterne skal have haft testosterongendannelse til ≥ LLN kl. tidspunkt for tilmelding til dette forsøg.
• Alder ≥18 år. Børn under 18 år er udelukket fra denne undersøgelse, da prostatacancer er en sygdom hos voksne.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%).

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥2500/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1000/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre kendt eller mistænkt Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN
  • glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (baseret på Cockcroft-Gault formel, CKD-EPI refit formel, ELLER kreatinin clearance baseret på 24 timers urinopsamling)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling (uden kendte eller forudsagte lægemiddel-interaktioner med darolutamid og/eller relugolix) med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig. Hvis suppressiv behandling er indiceret, må der ikke være nogen kendte eller forudsagte lægemiddelinteraktioner med darolutamid og/eller relugolix.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis der ikke er nogen kendte eller forudsagte lægemiddelinteraktioner med darolutamid og/eller relugolix, og de har en upåviselig HCV-virusmængde.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Virkningerne af darolutamid og/eller relugolix på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi orale hormonelle midler vides at være teratogene, skal deltagerne acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Deltagere, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, må heller ikke donere sæd eller sæd og acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af darolutamid og relugolix administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, som tidligere har modtaget systemisk terapi for den sygdomstilstand (lokaliseret højrisiko, lymfeknudepositiv eller lavvolumen mHSPC), som de tilmelder sig dette forsøg. Forudgående hormonbehandling er tilladt for patienter med tilbagevendende sygdom efter forudgående behandling.
• Deltagere, der tidligere har oplevet nogen stigning i PSA med kastratniveau testosteron (< 50 ng/dl).
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler for denne tilstand.
• Deltagere med hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller metastaser, der involverer andre viscerale organer, da disse patienter ville blive anset for at have "high volume" metastatisk sygdom ud fra CHAARTED kriterier.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som relugolix eller darolutamid.

• Deltagere med forudsagt signifikant lægemiddelinteraktion med darolutamid og/eller relugolix er ikke kvalificerede eller skal overvåges nøje som beskrevet nedenfor:

  • Deltagere, der får kombineret P-gp og stærke CYP3A-inducere (f. apalutamid, carbamazepin, fosphenytoin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifampin, rifapentin og perikon) eller kombinerede P-gp og moderate CYP3A4-inducere (f.eks. efavirenz, rifabutin) er ikke egnede.
  • Deltagere, der får kombineret P-gp og stærke CYP3A4-hæmmere (f. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, clarithromycin, cobicistat, cyclosporin, tacrolimus, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinivir, tipranavir) er ikke berettigede til at blive tilmeldt.
  • Deltagere, der modtager BCRP-substrater (f.eks. glyburid, cimetidin, nitrofurantoin, dipyridamol, sulfasalazin og rosuvastatin) er ikke udelukket, men deltagerne bør monitoreres hyppigere for bivirkninger af BCRP-substratlægemidlet, og dosisreduktion af BCRP-substratlægemidlet bør overvejes.
  • Deltagere, der får P-gp-hæmmere, er ikke udelukket, men deltagerne skal være i stand til at dosere P-gp-hæmmeren mindst 6 timer efter relugolix-dosis under udførelsen af ​​undersøgelsen. Deltagere, der ikke er i stand til at dosere P-gp-hæmmeren mindst 6 timer efter relugolix-dosis, eller som har behov for to gange dagligt eller hyppigere dosering af en P-gp-hæmmer, er ikke kvalificerede.
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi de ikke udvikler prostatakræft.
• Samtidig aktiv malignitet. Patienter med ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft, cancer, der ikke har behov for aktiv systemisk terapi i mindst 2 år og vil ikke påvirke billeddiagnostiske vurderinger for prostatacancer, cancer, for hvilken den behandlende investigator vurderer, at forsøgspersonen er i remission, eller nogen tidligere malignitet, der blev behandlet med kurativ hensigt (ingen tegn på sygdom i mindst 3 år) er også tilladt at tilmelde sig.