Détection de l'ADN tumoral dans le sang des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR+/HER2-low afin de trouver des candidats au traitement T-DXd (SAFIR3LibHERty)

PHASE DE DÉPISTAGE________________________________________________________________________

Critères d'inclusion

1. Le patient doit avoir signé le consentement éclairé écrit pour la phase de dépistage avant toute procédure spécifique à l'essai.

   Remarque : Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.

2. Le patient est âgé de ≥ 18 ans.

3. Cancer du sein documenté qui :

   • Est métastatique et éligible à une biopsie pour une confirmation histologique ou cytologique ultérieure,
   • HER2 est-il faible (HER2 1+, ou 2+ et hybridation in situ (ISH) négatif) ou HER2 ultra faible (IHC 0 avec coloration membranaire incomplète et faible dans >0 et ≤10 % des cellules tumorales) sur le matériel tumoral le plus récent disponible, tel que défini par le pathologiste local selon les directives ASCO/CAP,
   • Est HR-positif (positif pour le récepteur des œstrogènes ou le récepteur de la progestérone ≥ 10 % des noyaux des cellules tumorales sont immunoréactifs) dans le contexte métastatique.

4. Le patient présente soit :

   • une rechute métastatique pendant ou dans l'année suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant (résistant à l'IA), ou
   • une rechute métastatique plus d'un an après la fin de l'IA adjuvante ou un cancer du sein métastatique de novo (sensible à l'IA/naïf).
5. Pour la population résistante à l'IA : le patient a déjà subi la partie de dépistage de l'ADNc de l'étude SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA et a rempli tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion.
6. Le patient n’a reçu aucun traitement dans le contexte métastatique.
7. Le patient est éligible à un traitement de première intention avec un inhibiteur CDK4/6 commercialisé (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) en association avec l'IA ou le fulvestrant, conformément à son autorisation de mise sur le marché.
8. Le patient a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Le patient a une moelle osseuse et une fonction organique adéquates.
10. Le patient a une maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
11. Disponibilité d'un échantillon de tumeur métastatique archivé (FFPE) pour la recherche exploratoire. Les métastases osseuses sont acceptées si le tissu est représentatif du tissu tumoral (au moins 10 % de CELLULARITÉ tumorale).
12. Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures d'étude.
13. Inscription dans un système national de santé (ou équivalent).

Critères d'exclusion :

1. Le patient est éligible à la chimiothérapie en raison d'une crise viscérale.
2. La patiente a un cancer du sein pouvant faire l'objet d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative.
3. Exposition préalable à un conjugué anticorps-médicament ou à des inhibiteurs de CDK4/6 (en cas de métastases). Les inhibiteurs de CDK4/6 administrés en traitement adjuvant doivent être arrêtés pendant au moins 12 mois avant le dépistage.
4. Patient ayant initié le traitement par inhibiteur de CDK4/6.
5. Le patient est incapable d'avaler les comprimés.
6. Le patient a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, a actuellement une PPI/pneumopathie ou une suspicion de PPI/pneumonite ne peut être exclue par imagerie au départ.
7. Le patient a des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux.
8. Le patient a des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres anticorps monoclonaux.
9. Personne privée de liberté ou sous garde protectrice ou tutelle.
10. Facteurs sociaux, familiaux ou géographiques qui pourraient interférer avec la participation ou le suivi de l'étude.

PHASE DE TRAITEMENT______________________________________________________________________

Critères d'inclusion

1. Le patient doit avoir signé le consentement éclairé écrit pour la phase de traitement avant toute procédure spécifique à l'essai.

   Remarque : Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.

2. Le patient doit avoir arrêté l'inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) au moins 7 jours avant l'inscription, mais pas plus de 14 jours.
3. Les patients ne doivent présenter aucune goutte d'ADNc déterminée par un test d'ADNc après 4 semaines de traitement standard avec un inhibiteur de CDK4/6.
4. Le patient a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription.

6. Le participant a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes dans les 14 jours précédant l'inscription, définie comme les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm³,
   • nombre de plaquettes ≥100 000/mm³,
   • hémoglobine ≥9,0 g/dl,
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min,
   • Albumine sérique ≥2,5 g/dL,
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN (<3 LSN si maladie de Gilbert),
   • En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × LSN. Si le participant présente des métastases hépatiques, ALT et AST < 5 × LSN, il sera éligible à l'étude,
   • Fonction de coagulation sanguine adéquate : définie comme un rapport international normalisé/temps de prothrombine ≤ 1,5 × LSN et soit un temps de céphaline partielle, soit un temps de céphaline activée dans les limites normales.

   Remarque : La transfusion (globules rouges ou plaquettes) ou l'administration de G-CSF n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le jour où la fonction médullaire est évaluée, ou à tout moment après ce jour et avant le jour 1 du cycle 1.

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 3 jours suivant l'inscription.
8. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'un contraceptif efficace pendant la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et au moins 4 mois pour les hommes.
9. Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Patients résistants à l'IA éligibles à l'essai SAFIR 03 - ARRIBA (c'est-à-dire Patients mutés PIK3CA), jusqu'à la clôture de l'étude SAFIR 03 - ARRIBA ou décision du comité de pilotage de l'étude.
2. Le patient a reçu plus de 2 cycles de traitement en cours par un inhibiteur de CDK4/6 associé à de l'IA ou du fulvestrant.
3. Le patient a interrompu le traitement par inhibiteur de CDK4/6 en cours pendant plus de 14 jours.
4. Le patient présente des signes de progression clinique ou radiologique de la maladie.

5. Le patient présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base.

   Remarque : Les patients peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inscription et prises en charge avec un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, tel que : Neuropathie et fatigue induites par la chimiothérapie.

6. Le patient a des tumeurs malignes dans les 3 ans, autres que celle à l'étude, à l'exception de : un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, une maladie in situ traitée de manière curative, d'autres tumeurs solides traitées de manière curative ou un cancer du sein controlatéral.
7. Le patient présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, telle qu'un diabète sucré non contrôlé, une maladie pulmonaire cliniquement significative, un trouble neurologique cliniquement significatif, une pancréatite chronique, une infection chronique active par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le VIH, actif non traité. ou infections fongiques, bactériennes ou virales incontrôlées, déficit immunitaire primaire actif, etc.

8. Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription,
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classes II à IV de la New York Heart Association),
   • Patient présentant un allongement corrigé de l'intervalle QT (QTc) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG triple de dépistage à 12 dérivations,
   • Les patients présentant des taux de troponine connus supérieurs à la LSN au moment du dépistage (tels que définis par le fabricant) et sans aucun symptôme lié au myocarde doivent avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un infarctus du myocarde.
9. Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires actuelles, y compris, sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c'est-à-dire, embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère, maladie pulmonaire restrictive, pleural épanchement, etc.) et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) ou pneumonectomie antérieure.
10. Le patient présente une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées ou symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
12. Patient ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité à des fins palliatives ≤ 2 semaines avant l'inscription, ou qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires associés à une telle thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥25 % de la moelle osseuse a été irradiée
13. Patient utilisant des médicaments susceptibles d'avoir une interaction pharmacocinétique avec des médicaments expérimentaux. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de l'OATP 1B doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'OATP 1B est inévitable, envisagez de retarder le traitement par T-DXd jusqu'à ce que les inhibiteurs soient éliminés de la circulation (environ 3 demi-vies d'élimination des inhibiteurs) lorsque cela est possible. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de l'OATP 1B est co-administré et que le traitement par T-DXd ne peut pas être retardé, les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler les effets indésirables.
14. Patient recevant un médicament pouvant provoquer un allongement de l'intervalle QTc ou une arythmie cardiaque. Le pimozide (Orap®) et le cisapride (Prepulsid®) sont strictement contre-indiqués : ils sont associés à un risque majeur de troubles du rythme ventriculaire.
15. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab déruxtécan. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de T-DXd.
16. Participation à une étude clinique thérapeutique dans les 4 semaines précédant l'inscription.
17. La patiente est actuellement enceinte, allaite ou envisage de devenir enceinte
18. Le patient a des antécédents de toxicomanie ou tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du patient à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
19. Personne privée de liberté ou sous garde protectrice ou tutelle.
20. Facteurs sociaux, familiaux ou géographiques qui pourraient interférer avec la participation ou le suivi de l'étude.