Tumor DNS kimutatása alacsony HR+/HER2-szintű áttétes emlőrákos betegek vérében, hogy jelölteket találjunk a T-DXd terápiára (SAFIR3LibHERty)

VIZSGÁLATI FÁZIS__________________________________________________________________

Bevételi kritériumok

1. A páciensnek alá kell írnia a szűrési szakaszhoz szóló írásos beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást elvégezne.

   Megjegyzés: Ha a páciens fizikailag nem tudja megadni írásos beleegyezését, egy általa választott, a vizsgálótól vagy a megbízótól független megbízható személy írásban megerősítheti a beteg beleegyezését.

2. A beteg életkora ≥18 év.

3. Dokumentált emlőrák, amely:

   • Áttétes, és alkalmas biopsziára a későbbi szövettani vagy citológiai megerősítés céljából,
   • A HER2 alacsony (HER2 1+ vagy 2+ és in situ hibridizáció (ISH) negatív) vagy a HER2 ultra alacsony (IHC 0 hiányos és halvány membránfestéssel a tumorsejtek >0 és ≤10%-ában) a legutóbbi tumoranyagon elérhető, a helyi patológus által az ASCO/CAP irányelvekben meghatározottak szerint,
   • HR-pozitív (pozitív az ösztrogénreceptorra vagy progeszteronreceptorra a tumorsejtmagok ≥10%-a immunreaktív) metasztatikus környezetben.

4. A páciens rendelkezik a következőkkel:

   • metasztatikus visszaesés az adjuváns endokrin terápia alatt vagy azt követően 1 éven belül (AI-rezisztens), vagy
   • metasztatikus relapszus több mint egy éve az adjuváns AI befejezése után vagy de-novo áttétes emlőrák (AI érzékeny/naiv).
5. Az AI-rezisztens populáció esetében: a páciens korábban átesett a SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA vizsgálat ctDNS-szűrési részén, és teljesítette az összes felvételi kritériumot, de egyik kizárási kritériumot sem.
6. A beteg nem kapott semmilyen terápiát metasztatikus környezetben.
7. A beteg a forgalomba hozatali engedélye szerint jogosult első vonalbeli kezelésre egy forgalomba hozott CDK4/6 gátlóval (palbociclib, ribociclib vagy abemaciclib) AI-val vagy fulvesztranttal kombinálva.
8. A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤1.
9. A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik.
10. A páciensnek mérhető vagy értékelhető betegsége van a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1 verziója szerint (RECIST v1.1).
11. Archivált metasztatikus tumorminta (FFPE) elérhetősége feltáró kutatáshoz. A csontmetasztázis akkor fogadható el, ha a szövet a tumorszövetet reprezentálja (legalább 10%-os tumorsejtek).
12. A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
13. Regisztrálás a Nemzeti Egészségügyi Ellátó Rendszerben (vagy azzal egyenértékű).

Kizárási feltételek:

1. A beteg zsigeri krízis miatt kemoterápiára jogosult.
2. A páciens emlőrákja van, amely reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárterápiára alkalmas.
3. Antitest-gyógyszer konjugátum vagy CDK4/6 inhibitorok korábbi expozíciója (metasztatikus környezetben). A szűrés előtt legalább 12 hónapig le kell állítani az adjuváns kezelésben adott CDK4/6-gátlókat
4. Beteg, aki megkezdte a CDK4/6 gátló kezelést.
5. A beteg nem tudja lenyelni a tablettát.
6. A páciens anamnézisében (nem fertőző) interstitialis tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel, jelenleg ILD/tüdőgyulladása van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a kiindulási képalkotó vizsgálattal
7. A beteg kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő a gyógyszerkészítményben lévő hatóanyagokkal vagy inaktív összetevőkkel szemben.
8. A betegnél súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő más monoklonális antitestekkel szemben.
9. A szabadságuktól megfosztott vagy védőőrizet vagy gondnokság alatt álló személy.
10. Társadalmi, családi vagy földrajzi tényezők, amelyek zavarják a tanulmányban való részvételt vagy a nyomon követést.

KEZELÉSI FÁZIS__________________________________________________________________

Bevételi kritériumok

1. A páciensnek alá kell írnia a kezelési szakaszra vonatkozó írásos beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást elvégezne.

   Megjegyzés: Ha a páciens fizikailag nem tudja megadni írásos beleegyezését, egy általa választott, a vizsgálótól vagy a megbízótól független megbízható személy írásban megerősítheti a beteg beleegyezését.

2. A betegnek a CDK4/6-gátló (palbociklib, ribociklib vagy abemaciklib) szedését legalább 7 nappal a felvétel előtt, de legfeljebb 14 nappal abba kell hagynia.
3. A betegeknek egy csepp ctDNS-t kell bemutatniuk, amelyet ctDNS-vizsgálattal határoztak meg 4 hetes, CDK4/6-gátlóval végzett standard kezelés után.
4. A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤1.
5. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a felvételt megelőző 28 napon belül.

6. A résztvevő megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik a beiratkozás előtti 14 napon belül, az alábbi laboratóriumi értékek szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm³,
   • vérlemezkeszám ≥100 000/mm³,
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl,
   • A szérum kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a kreatinin-clearance ≥30 ml/perc,
   • Szérum albumin ≥2,5 g/dl,
   • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN Gilbert-kór esetén),
   • Májmetasztázisok hiányában alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 × ULN. Ha a résztvevőnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST < 5 × ULN, akkor jogosult a vizsgálatra,
   • Megfelelő véralvadási funkció: a nemzetközi normalizált arány/protrombin idő ≤1,5 ​​× ULN és a normál határokon belüli részleges tromboplasztin idő vagy aktivált parciális tromboplasztin idő.

   Megjegyzés: A transzfúzió (vörösvértestek vagy vérlemezkék) vagy G-CSF beadása nem megengedett a csontvelő-funkció értékelésének napját megelőző 14 napon belül, illetve e nap után és a ciklus 1. napja előtt bármikor.

7. A fogamzóképes korú nőknél a beiratkozást követő 3 napon belül negatív (legalább 25 mIU/ml érzékenységű) szérum terhességi teszt eredményt kell elérnie.
8. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 7 hónapig, a férfiak esetében pedig legalább 4 hónapig.
9. A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási feltételek:

1. AI-rezisztens betegek, akik jogosultak a SAFIR 03 - ARRIBA vizsgálatra (pl. PIK3CA mutáns betegek), a SAFIR 03 - ARRIBA vizsgálat lezárásáig vagy a vizsgálat irányító bizottságának döntéséig.
2. A beteg több mint 2 ciklusban részesült a folyamatban lévő CDK4/6 gátló kezelésben, kombinálva AI-val vagy fulvesztranttal.
3. A páciens több mint 14 napja megszakította a folyamatban lévő CDK4/6 gátló kezelést.
4. A betegnél a betegség klinikai vagy radiológiai progressziójára utaló jelek vannak.

5. A betegnél a korábbi rákellenes kezelés során fel nem oldott toxicitások vannak, amelyeket olyan toxicitásként határoznak meg (az alopecia kivételével), amelyek még nem szűntek meg ≤1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre.

   Megjegyzés: Olyan krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitású betegeket vonhatnak be a listába (amelyek meghatározása szerint nem romoltak 2-es fokozatra a felvétel előtt legalább 3 hónapig, és standard gondozási kezeléssel kezelik), amelyeket a vizsgáló a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggésben tart, mint pl. : Kemoterápia által kiváltott neuropátia és fáradtság.

6. A páciensnek 3 éven belül rosszindulatú daganata van, a vizsgálttól eltérően, kivéve: megfelelően reszekált nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ betegség, egyéb, gyógyítólag kezelt szolid daganat vagy ellenoldali emlőrák.
7. A beteg magas egészségügyi kockázatnak van kitéve súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség miatt, például kontrollálatlan diabetes mellitus, klinikailag jelentős tüdőbetegség, klinikailag jelentős neurológiai rendellenesség, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis B vírus, hepatitis C vírus vagy HIV fertőzés, aktív, kezeletlen vagy ellenőrizetlen gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések, aktív elsődleges immunhiány stb.

8. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   • szívizominfarktus a kórelőzményben a beiratkozás előtti 6 hónapon belül,
   • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association II-IV osztály),
   • Beteg, akinek a korrigált QT-szakasz (QTc) több mint 470 ms-ra (nőknél) vagy >450 ms-ra (férfiaknál) a szűrés három párhuzamos 12 elvezetéses EKG-jának átlaga alapján,
   • Azoknál a betegeknél, akiknek ismert troponinszintje meghaladja az ULN-értéket a szűréskor (a gyártó által meghatározottak szerint), és nincs szívizomhoz kapcsolódó tünet, kardiológiai konzultáción kell részt venni a felvétel előtt, hogy kizárják a szívinfarktust.
9. Klinikailag súlyos tüdőbetegség, amely jelenlegi tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (azaz a vizsgálatba való felvételt követő három hónapon belüli tüdőembóliát, súlyos asztmát, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), restriktív tüdőbetegséget, pleurális betegséget folyadékgyülem stb.), valamint bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy tüdőérintettséggel járó gyulladásos betegség (azaz rheumatoid arthritis, Sjögren, sarcoidosis stb.), vagy korábbi pneumonectomia.
10. A betegnek gerincvelő-kompressziója vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisai vannak, amelyeket kezeletlennek vagy tünetinek definiálnak, vagy kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiát igényel a kapcsolódó tünetek szabályozására.
11. Nagy műtét a tanulmányba való beiratkozás előtt 4 héten belül.
12. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a felvétel előtt, vagy aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél ≥25 a csontvelő %-a besugárzott
13. A betegek olyan gyógyszereket szednek, amelyek farmakokinetikai kölcsönhatásba léphetnek a vizsgálati gyógyszerekkel. Erős CYP3A4 gátlók vagy OATP 1B gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az erős CYP3A4 vagy OATP 1B gátlók egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, fontolja meg a T-DXd kezelés elhalasztását addig, amíg az inhibitorok ki nem tisztulnak a keringésből (az inhibitorok kb. 3 eliminációs felezési ideje). Ha erős CYP3A4-inhibitort vagy OATP 1B-gátlót adnak együtt, és a T-DXd-kezelést nem lehet halogatni, a betegeket szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások miatt.
14. A beteg olyan gyógyszert kap, amely QTc-megnyúlást vagy szívritmuszavart okozhat. A pimozid (Orap®) és a cisaprid (Prepulsid®) szigorúan ellenjavallt: a kamrai ritmuszavar jelentős kockázatával járnak együtt.
15. Élő, legyengített vakcina (az mRNS és a replikáció hiányos adenovírus vakcinák nem minősülnek legyengített élő vakcinának) a trastuzumab deruxtecan első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és a T-DXd utolsó adagját követő 30 napig.
16. Részvétel terápiás klinikai vizsgálatban a beiratkozás előtt 4 héten belül.
17. A beteg jelenleg terhes, szoptat vagy terhességet tervez
18. A betegnek kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más olyan betegsége van, mint például klinikailag jelentős szív- vagy pszichológiai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelésében.
19. A szabadságuktól megfosztott vagy védőőrizet vagy gondnokság alatt álló személy.
20. Társadalmi, családi vagy földrajzi tényezők, amelyek zavarják a tanulmányban való részvételt vagy a nyomon követést.