Wykrywanie DNA nowotworu we krwi pacjentów z rakiem piersi z przerzutami o niskim HR+/HER2 w celu znalezienia kandydatów do terapii T-DXd (SAFIR3LibHERty)

FAZA PROJEKCJI__________________________________________________________

Kryteria włączenia

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem pacjent musi podpisać pisemną świadomą zgodę na fazę badań przesiewowych.

   Uwaga: Jeżeli pacjent nie jest fizycznie w stanie wyrazić pisemnej zgody, wybrana przez niego zaufana osoba, niezależna od badacza lub sponsora, może potwierdzić pisemną zgodę pacjenta.

2. Pacjent ma ≥18 lat.

3. Udokumentowany rak piersi, który:

   • ma przerzuty i kwalifikuje się do biopsji w celu późniejszego potwierdzenia histologicznego lub cytologicznego,
   • Czy HER2 jest niski (HER2 1+ lub 2+ i hybrydyzacja in situ (ISH) ujemna) lub HER2 bardzo niski (IHC 0 z niepełnym i słabym barwieniem błony w >0 i ≤10% komórek nowotworowych) w najnowszym materiale nowotworowym dostępne, zgodnie z definicją lokalnego patologa zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP,
   • Czy jest HR-dodatni (dodatni dla receptora estrogenowego lub progesteronowego, ≥10% jąder komórek nowotworowych jest immunoreaktywnych) w przypadku przerzutów.

4. Pacjent ma:

   • nawrót przerzutowy w trakcie lub w ciągu 1 roku po zakończeniu uzupełniającej terapii hormonalnej (oporny na AI), lub
   • nawrót przerzutowy trwający dłużej niż rok od zakończenia leczenia uzupełniającego AI lub rak piersi z przerzutami de novo (wrażliwy/naiwny na AI).
5. W przypadku populacji opornej na AI: pacjent przeszedł wcześniej część badania przesiewowego ctDNA w ramach badania SAFIR 03 – SCREENING/ARRIBA i spełnił wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia.
6. Pacjent nie otrzymał żadnego leczenia w przypadku przerzutów.
7. Pacjent kwalifikuje się do leczenia pierwszego rzutu dostępnym na rynku inhibitorem CDK4/6 (palbocyklib, rybocyklib lub abemacyklib) w skojarzeniu z AI lub fulwestrantem, zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.
8. Pacjent ma status sprawności ≤1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Pacjent ma prawidłową czynność szpiku kostnego i narządów.
10. U pacjenta występuje mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1).
11. Dostępność zarchiwizowanej próbki guza przerzutowego (FFPE) do badań eksploracyjnych. Przerzuty do kości są akceptowane, jeśli tkanka jest reprezentatywna dla tkanki nowotworowej (co najmniej 10% komórkowości guza).
12. Pacjent musi chcieć i być w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
13. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (lub równoważnym).

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent kwalifikuje się do chemioterapii ze względu na przełom trzewny.
2. Pacjentka ma raka piersi kwalifikującego się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia.
3. Wcześniejsza ekspozycja na koniugat przeciwciało-lek lub inhibitory CDK4/6 (w przypadku przerzutów). Inhibitory CDK4/6 podawane w postaci adiuwanta należy przerwać na co najmniej 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
4. Pacjent, który rozpoczął leczenie inhibitorem CDK4/6.
5. Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek.
6. U pacjenta występowała w przeszłości (niezakaźna) śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów, obecnie występuje ILD/zapalenie płuc lub w przypadku którego nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badania obrazowego na początku badania
7. U pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego.
8. U pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
9. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką lub kuratelą.
10. Czynniki społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogłyby zakłócać udział w badaniu lub jego kontynuację.

FAZA LECZENIA__________________________________________________________

Kryteria włączenia

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur próbnych pacjent musi podpisać pisemną świadomą zgodę na fazę leczenia.

   Uwaga: Jeżeli pacjent nie jest fizycznie w stanie wyrazić pisemnej zgody, wybrana przez niego zaufana osoba, niezależna od badacza lub sponsora, może potwierdzić pisemną zgodę pacjenta.

2. Pacjent musiał odstawić inhibitor CDK4/6 (palbocyklib, rybocyklib lub abemacyklib) co najmniej 7 dni przed włączeniem, ale nie dłużej niż 14 dni
3. Pacjenci muszą wykazać brak kropli ctDNA, co stwierdzono za pomocą testu ctDNA, po 4 tygodniach standardowego leczenia inhibitorem CDK4/6
4. Pacjent ma status sprawności ≤1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.

6. Uczestnik ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów w ciągu 14 dni przed rejestracją, definiowaną jako następujące wartości laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3,
   • liczba płytek krwi ≥100 000/mm3,
   • hemoglobina ≥9,0 g/dl,
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥30 mL/min,
   • Albumina surowicy ≥2,5 g/dL,
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (<3 GGN w przypadku choroby Gilberta),
   • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × GGN. Jeżeli uczestnik ma przerzuty do wątroby, ALT i AST < 5 × GGN, zostanie zakwalifikowany do badania,
   • Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi: zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany/czas protrombinowy ≤1,5 ​​× GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji w granicach normy.

   Uwaga: Transfuzja (czerwonych krwinek lub płytek krwi) lub podanie G-CSF nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed dniem, w którym oceniana jest czynność szpiku kostnego, ani w jakimkolwiek czasie po tym dniu i przed dniem 1 cyklu 1.

7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 3 dni od włączenia do badania.
8. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez czas trwania badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i co najmniej 4 miesiące w przypadku mężczyzn.
9. Pacjent musi chcieć i być w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci oporni na AI, którzy kwalifikują się do badania SAFIR 03 – ARRIBA (tj. pacjenci z mutacją PIK3CA), do czasu SAFIR 03 – zamknięcie badania ARRIBA lub decyzja komitetu sterującego badaniem.
2. Pacjent otrzymał więcej niż 2 cykle trwającego leczenia inhibitorem CDK4/6 w skojarzeniu z AI lub fulwestrantem.
3. Pacjent przerwał trwające leczenie inhibitorem CDK4/6 na dłużej niż 14 dni.
4. Pacjent ma dowody klinicznej lub radiologicznej progresji choroby.

5. U pacjenta występują nieustępujące objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤1 lub wartości początkowej.

   Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i leczonych zgodnie ze standardowym leczeniem), które badacz uzna za związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, np. : Neuropatia i zmęczenie wywołane chemioterapią.

6. U pacjentki w ciągu 3 lat wystąpił nowotwór złośliwy inny niż objęty badaniem, z wyjątkiem: prawidłowo wyciętego raka skóry niebędącego czerniakiem, choroby in situ leczonej metodą wyleczalną, innego leczonego guza litego lub raka drugiej piersi.
7. Pacjent znajduje się w grupie wysokiego ryzyka medycznego z powodu ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak niekontrolowana cukrzyca, klinicznie istotna choroba płuc, klinicznie istotne zaburzenie neurologiczne, przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub wirusem HIV, aktywny nieleczony lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe, aktywny pierwotny niedobór odporności itp.

8. Niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania,
   • Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa II–IV według New York Heart Association),
   • Pacjent ze skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc) do >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej przesiewowego trzykrotnego 12-odprowadzeniowego EKG,
   • Pacjenci, u których w badaniu przesiewowym stwierdzono stężenie troponiny powyżej GGN (zgodnie z definicją producenta) i bez żadnych objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni przejść konsultację kardiologiczną, aby wykluczyć zawał mięśnia sercowego.
9. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające z bieżących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (tj. zatorowości płucnej w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), restrykcyjnej choroby płuc, zapalenia opłucnej wysięk itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), lub wcześniejsza pneumonektomia.
10. U pacjenta występuje ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowane jako nieleczone lub objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania powiązanych objawów.
11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
12. Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię przez ≤4 tygodnie lub ograniczone napromienianie pola w celach paliacyjnych ≤2 tygodnie przed włączeniem lub którzy nie osiągnęli stanu 1. lub lepszego po związanych z nią skutkach ubocznych takiej terapii (wyjątek obejmuje łysienie) i/lub u których ≥25 % szpiku kostnego zostało napromieniowanych
13. Pacjent stosujący leki, które mogą wchodzić w interakcje farmakokinetyczne z lekami badanymi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub OATP 1B. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub OATP 1B, należy rozważyć opóźnienie leczenia T-DXd do czasu usunięcia inhibitorów z krążenia (około 3 okresy półtrwania inhibitorów w fazie eliminacji), jeśli to możliwe. Jeśli jednocześnie podaje się silny inhibitor CYP3A4 lub inhibitor OATP 1B i nie można opóźnić leczenia T-DXd, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.
14. Pacjent otrzymujący lek, który może powodować wydłużenie odstępu QTc lub zaburzenia rytmu serca. Pimozyd (Orap®) i cyzapryd (Prepulsid®) są bezwzględnie przeciwwskazane: wiążą się z dużym ryzykiem zaburzeń rytmu komorowego.
15. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki zawierające mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką trastuzumabu deruxtekanu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po ostatniej dawce T-DXd.
16. Udział w terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
17. Pacjentka jest obecnie w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę
18. W przeszłości pacjent nadużywał substancji psychoaktywnych lub miał inne schorzenia, takie jak istotne klinicznie schorzenia kardiologiczne lub psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
19. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką lub kuratelą.
20. Czynniki społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogłyby zakłócać udział w badaniu lub jego kontynuację.