Påvisning af tumor-DNA i blodet hos patienter med HR+/HER2-lav metastatisk brystkræft for at finde kandidater til T-DXd-terapi (SAFIR3LibHERty)

SCREENING FASE_________________________________________________________

Inklusionskriterier

1. Patienten skal have underskrevet det skriftlige informerede samtykke til screeningsfasen forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.

   Bemærk: Når patienten fysisk er ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke.

2. Patienten er ≥18 år.

3. Dokumenteret brystkræft, der:

   • Er metastatisk og berettiget til biopsi til efterfølgende histologisk eller cytologisk bekræftelse,
   • Er HER2 lav (HER2 1+ eller 2+ og in situ hybridisering (ISH) negativ) eller HER2 ultra lav (IHC 0 med ufuldstændig og svag membranfarvning i >0 og ≤10 % af tumorcellerne) på det seneste tumormateriale tilgængelig, som defineret af den lokale patolog under ASCO/CAP-retningslinjer,
   • Er HR-positiv (positiv for østrogenreceptor eller progesteronreceptor ≥10 % af tumorcellekernerne er immunreaktive) i metastaserende omgivelser.

4. Patienten har enten:

   • et metastatisk tilbagefald under eller inden for 1 år efter afslutning af den adjuverende endokrine behandling (AI-resistent), eller
   • et metastatisk tilbagefald mere end et år efter at have afsluttet adjuverende AI eller en de-novo metastatisk brystkræft (AI-sensitiv/naiv).
5. For AI-resistent population: patienten har tidligere gennemgået ctDNA-screeningsdelen af ​​SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA-studiet og opfyldt alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne.
6. Patienten modtog ingen behandling i metastaserende omgivelser.
7. Patienten er berettiget til en førstelinjebehandling med en markedsført CDK4/6-hæmmer (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) i kombination med enten AI eller fulvestrant i henhold til dens markedsføringstilladelse.
8. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.
9. Patienten har en tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion.
10. Patienten har en målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
11. Tilgængelighed af en arkiveret metastatisk tumorprøve (FFPE) til eksplorativ forskning. Knoglemetastaser accepteres, hvis væv er repræsentativt for tumorvæv (mindst 10 % tumorcellularitet).
12. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
13. Registrering i et nationalt sundhedssystem (eller tilsvarende).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er berettiget til kemoterapi på grund af visceral krise.
2. Patienten har en brystkræft, der er modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
3. Forudgående eksponering for antistof-lægemiddelkonjugat eller CDK4/6-hæmmere (i metastatiske omgivelser). CDK4/6-hæmmere givet som adjuvans skal stoppes i mindst 12 måneder før screening
4. Patient, der har påbegyndt CDK4/6-hæmmerbehandlingen.
5. Patienten er ikke i stand til at sluge tabletter.
6. Patienten har en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der kræver steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved baseline
7. Patienten har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet.
8. Patienten har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
9. Person, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.
10. Sociale, familiære eller geografiske faktorer, der ville forstyrre studiedeltagelse eller opfølgning.

BEHANDLINGSFASE_______________________________________________________

Inklusionskriterier

1. Patienten skal have underskrevet det skriftlige informerede samtykke til behandlingsfasen forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.

   Bemærk: Når patienten fysisk er ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke.

2. Patienten skal have seponeret CDK4/6-hæmmer (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) mindst 7 dage før indskrivning, men ikke længere end 14 dage
3. Patienter skal fremvise en ingen dråbe af ctDNA bestemt ved en ctDNA-analyse efter 4 ugers standardbehandling med en CDK4/6-hæmmer
4. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.
5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inden for 28 dage før tilmelding.

6. Deltageren har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion inden for 14 dage før tilmelding, defineret som følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm³,
   • blodpladetal ≥100.000/mm³,
   • hæmoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥30 ml/min.
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL,
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN hvis Gilberts sygdom),
   • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN. Hvis deltageren har levermetastaser, ALT og AST < 5 × ULN, vil han/hun være berettiget til undersøgelsen,
   • Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion: defineret som et internationalt normaliseret forhold/protrombintid ≤1,5 ​​× ULN og enten delvis tromboplastintid eller aktiveret partiel tromboplastintid inden for normale grænser.

   Bemærk: Indgivelse af transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) eller G-CSF er ikke tilladt inden for 14 dage før den dag, hvor knoglemarvsfunktionen vurderes, eller på noget tidspunkt efter denne dag og før cyklus 1 dag 1.

7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 3 dage efter tilmelding.
8. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere brugen af ​​et effektivt præventionsmiddel i undersøgelsens varighed og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling til kvinder og mindst 4 måneder for mænd.
9. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. AI-resistente patienter, der er berettiget til SAFIR 03 - ARRIBA-forsøg (dvs. PIK3CA muterede patienter), indtil SAFIR 03 - ARRIBA undersøgelsesafslutning eller undersøgelsesstyregruppes beslutning.
2. Patienten har modtaget mere end 2 cyklusser af den igangværende CDK4/6-hæmmerbehandling kombineret med enten AI eller fulvestrant.
3. Patienten har afbrudt den igangværende CDK4/6-hæmmerbehandling i mere end 14 dage.
4. Patienten har tegn på klinisk eller radiologisk sygdomsprogression.

5. Patienten har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad ≤1 eller baseline.

   Bemærk: Patienter kan blive indskrevet med kroniske, stabile grad 2 toksiciteter (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før indskrivning og behandlet med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, som f.eks. : Kemoterapi-induceret neuropati og træthed.

6. Patienten har maligniteter inden for 3 år, bortset fra det, der er undersøgt, med undtagelse af: tilstrækkeligt resekeret non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet eller kontralateral brystkræft.
7. Patienten er i høj medicinsk risiko på grund af alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, såsom ukontrolleret diabetes mellitus, klinisk signifikant lungesygdom, klinisk signifikant neurologisk lidelse, kronisk pancreatitis, kronisk aktiv infektion med hepatitis B-virus, hepatitis C-virus eller HIV, aktiv ubehandlet eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner, aktiv primær immundefekt osv.

8. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et af følgende:

   • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning,
   • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV),
   • Patient med en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til >470 ms (kvinder) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screening tredobbelt 12-aflednings EKG,
   • Patienter med kendte troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten), og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før indskrivning for at udelukke myokardieinfarkt.
9. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af aktuelle lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, lungesygdom effusion osv.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (dvs. rheumatoid arthritis, Sjögrens, sarkoidose osv.) eller tidligere pneumonektomi.
10. Patienten har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet eller symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer.
11. Større operation inden for 4 uger før studieindskrivning.
12. Patient, som har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før indskrivningen, eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥25 % af knoglemarven blev bestrålet
13. Patient, der bruger lægemidler, der kunne have farmakokinetisk interaktion med forsøgslægemidler. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller OATP 1B-hæmmere bør undgås. Hvis samtidig brug af stærke CYP3A4- eller OATP 1B-hæmmere er uundgåelig, skal du overveje at udsætte T-DXd-behandlingen, indtil hæmmerne er forsvundet fra kredsløbet (ca. 3 eliminationshalveringstider for hæmmerne), når det er muligt. Hvis en stærk CYP3A4-hæmmer eller en OATP 1B-hæmmer administreres samtidigt, og T-DXd-behandlingen ikke kan forsinkes, bør patienterne overvåges nøje for bivirkninger.
14. Patient, der får medicin, der kan forårsage QTc-forlængelser eller hjertearytmi. Pimozid (Orap®) og cisaprid (Prepulsid®) er strengt kontraindiceret: de er forbundet med en stor risiko for ventrikulær rytmeforstyrrelse.
15. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af T-DXd.
16. Deltagelse i et terapeutisk klinisk studie inden for 4 uger før tilmelding.
17. Patienten er i øjeblikket gravid, ammer eller planlægger at blive gravid
18. Patienten har stofmisbrugshistorie eller andre medicinske tilstande, såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens opfattelse kan forstyrre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
19. Person, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.
20. Sociale, familiære eller geografiske faktorer, der ville forstyrre studiedeltagelse eller opfølgning.