Detección de ADN tumoral en la sangre de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2-bajo para encontrar candidatos para la terapia T-DXd (SAFIR3LibHERty)

FASE DE CRIBADO_________________________________________________________

Criterios de inclusión

1. El paciente debe haber firmado el consentimiento informado por escrito para la fase de selección antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.

   Nota: Cuando el paciente no puede físicamente dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.

2. El paciente tiene ≥18 años de edad.

3. Cáncer de mama documentado que:

   • Es metastásico y apto para biopsia para posterior confirmación histológica o citológica.
   • ¿Está HER2 bajo (HER2 1+ o 2+ e hibridación in situ (ISH) negativa) o HER2 ultra bajo (IHC 0 con tinción de membrana débil e incompleta en >0 y ≤10 % de las células tumorales) en el material tumoral más reciente? disponible, según lo definido por el patólogo local según las pautas de ASCO/CAP,
   • Es HR positivo (positivo para el receptor de estrógeno o el receptor de progesterona ≥10% de los núcleos de células tumorales son inmunorreactivos) en el contexto metastásico.

4. El paciente tiene:

   • una recaída metastásica durante o dentro de 1 año después de la terminación de la terapia endocrina adyuvante (resistente a la IA), o
   • una recaída metastásica más de un año después de completar la IA adyuvante o un cáncer de mama metastásico de novo (sensible a IA/sin tratamiento previo).
5. Para población resistente a la IA: el paciente pasó previamente por la parte de detección de ctDNA del estudio SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA y cumplió con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.
6. El paciente no recibió ninguna terapia en el entorno metastásico.
7. El paciente es elegible para un tratamiento de primera línea con un inhibidor de CDK4/6 comercializado (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) en combinación con IA o fulvestrant, según su autorización de comercialización.
8. El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos.
10. El paciente tiene una enfermedad medible o evaluable según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).
11. Disponibilidad de una muestra de tumor metastásico archivada (FFPE) para investigación exploratoria. Se aceptan metástasis óseas si el tejido es representativo del tejido tumoral (al menos 10% de celularidad tumoral).
12. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
13. Alta en un Sistema Nacional de Salud (o equivalente).

Criterios de exclusión:

1. El paciente es elegible para quimioterapia debido a una crisis visceral.
2. El paciente tiene un cáncer de mama susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
3. Exposición previa a conjugados anticuerpo-fármaco o inhibidores de CDK4/6 (en entorno metastásico). Los inhibidores de CDK4/6 administrados en régimen adyuvante deben suspenderse durante al menos 12 meses antes de la evaluación.
4. Paciente que ha iniciado el tratamiento con inhibidores de CDK4/6.
5. El paciente no puede tragar tabletas.
6. El paciente tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa)/neumonitis que requiere esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando no se puede descartar una sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes al inicio del estudio.
7. El paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del medicamento.
8. El paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
9. Persona privada de libertad o bajo custodia protectora o tutela.
10. Factores sociales, familiares o geográficos que interferirían con la participación o el seguimiento del estudio.

FASE DE TRATAMIENTO_________________________________________________________

Criterios de inclusión

1. El paciente debe haber firmado el consentimiento informado por escrito para la fase de tratamiento antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.

   Nota: Cuando el paciente no puede físicamente dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.

2. El paciente debe haber discontinuado el inhibidor de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) al menos 7 días antes de la inscripción, pero no más de 14 días.
3. Los pacientes no deben presentar una gota de ctDNA determinada mediante un ensayo de ctDNA después de 4 semanas de tratamiento estándar con un inhibidor de CDK4/6.
4. El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

6. El participante tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida como los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm³,
   • recuento de plaquetas ≥100.000/mm³,
   • hemoglobina ≥9,0 g/dl,
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min,
   • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL,
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (<3 LSN si hay enfermedad de Gilbert),
   • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN. Si el participante tiene metástasis hepáticas, ALT y AST <5 × LSN, será elegible para el estudio.
   • Función de coagulación sanguínea adecuada: definida como una relación normalizada internacional/tiempo de protrombina ≤1,5 ​​× LSN y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activado dentro de los límites normales.

   Nota: No se permite la transfusión (glóbulos rojos o plaquetas) o la administración de G-CSF dentro de los 14 días anteriores al día en que se evalúa la función de la médula ósea, ni en ningún momento después de este día y antes del ciclo 1, día 1.

7. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 3 días posteriores a la inscripción.
8. Los hombres o mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un anticonceptivo eficaz durante la duración del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para las mujeres, y al menos 4 meses para los hombres.
9. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes resistentes a la IA que sean elegibles para el ensayo SAFIR 03 - ARRIBA (es decir, Pacientes con mutación PIK3CA), hasta SAFIR 03 - Cierre del estudio ARRIBA o decisión del comité directivo del estudio.
2. El paciente ha recibido más de 2 ciclos del tratamiento actual con inhibidor de CDK4/6 combinado con IA o fulvestrant.
3. El paciente ha interrumpido el tratamiento en curso con el inhibidor de CDK4/6 durante más de 14 días.
4. El paciente tiene evidencia de progresión clínica o radiológica de la enfermedad.

5. El paciente tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤1 o al valor inicial.

   Nota: Se pueden inscribir pacientes con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con terapias anticancerígenas previas, como : Neuropatía y fatiga inducidas por la quimioterapia.

6. El paciente tiene neoplasias malignas dentro de los 3 años, distintas a las que están en estudio, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, enfermedad in situ tratada curativamente, otros tumores sólidos tratados curativamente o cáncer de mama contralateral.
7. El paciente tiene un alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica grave o no controlada, como diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, pancreatitis crónica, infección crónica activa por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el VIH, activo no tratado. o infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas, inmunodeficiencia primaria activa, etc.

8. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   • Historia de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción,
   • Historia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association),
   • Paciente con una prolongación del intervalo QT (QTc) corregido a >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección,
   • Los pacientes con niveles conocidos de troponina por encima del LSN en el momento de la selección (según lo define el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio deben tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un infarto de miocardio.
9. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares actuales que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolias pulmonares dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pulmonar derrame, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.
10. El paciente tiene compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas o sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción al estudio.
12. Paciente que ha recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitada para paliación ≤2 semanas antes de la inscripción, o que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien ≥25 % de la médula ósea fue irradiada
13. Paciente que utiliza medicamentos que podrían tener interacción farmacocinética con medicamentos en investigación. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores de OATP 1B. Si el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o OATP 1B es inevitable, considere retrasar el tratamiento con T-DXd hasta que los inhibidores se hayan eliminado de la circulación (aproximadamente 3 vidas medias de eliminación de los inhibidores) cuando sea posible. Si se coadministra un inhibidor potente de CYP3A4 o un inhibidor de OATP 1B y no se puede retrasar el tratamiento con T-DXd, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas.
14. Paciente que recibe fármacos que pueden provocar prolongaciones del QTc o arritmia cardíaca. La pimozida (Orap®) y la cisaprida (Prepulsid®) están estrictamente contraindicadas: se asocian con un riesgo importante de trastorno del ritmo ventricular.
15. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de T-DXd.
16. Participación en un estudio clínico terapéutico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
17. La paciente está actualmente embarazada, amamantando o planea quedar embarazada.
18. El paciente tiene antecedentes de abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del paciente en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
19. Persona privada de libertad o bajo custodia protectora o tutela.
20. Factores sociales, familiares o geográficos que interferirían con la participación o el seguimiento del estudio.