Detecção de DNA tumoral no sangue de pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2-low para encontrar candidatos para terapia com T-DXd (SAFIR3LibHERty)

FASE DE TRIAGEM_________________________________________________________

Critérios de inclusão

1. O paciente deve ter assinado o consentimento informado por escrito para a fase de triagem antes de qualquer procedimento específico do estudo.

   Nota: Quando o paciente é fisicamente incapaz de dar o seu consentimento por escrito, uma pessoa de confiança de sua escolha, independente do investigador ou do patrocinador, pode confirmar por escrito o consentimento do paciente.

2. O paciente tem ≥18 anos de idade.

3. Câncer de mama documentado que:

   • É metastático e elegível para biópsia para posterior confirmação histológica ou citológica,
   • O HER2 é baixo (HER2 1+ ou 2+ e hibridização in situ (ISH) negativo) ou HER2 ultra baixo (IHC 0 com coloração de membrana incompleta e fraca em >0 e ≤10% das células tumorais) no material tumoral mais recente disponível, conforme definido pelo patologista local de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP,
   • É HR-positivo (positivo para receptor de estrogênio ou receptor de progesterona ≥10% dos núcleos das células tumorais são imunorreativos) no cenário metastático.

4. O paciente tem:

   • uma recidiva metastática durante ou dentro de 1 ano após o término da terapia endócrina adjuvante (resistente à IA), ou
   • uma recidiva metastática mais de um ano após a conclusão da IA ​​adjuvante ou um câncer de mama metastático de novo (sensível à IA/ingênuo).
5. Para população resistente à IA: o paciente já passou pela parte de triagem de ctDNA do estudo SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA e cumpriu todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.
6. O paciente não recebeu nenhuma terapia no cenário metastático.
7. O paciente é elegível para um tratamento de primeira linha com um inibidor de CDK4/6 comercializado (palbociclib, ribociclibe ou abemaciclib) em combinação com IA ou fulvestrant, de acordo com sua autorização de comercialização.
8. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. O paciente tem medula óssea e função orgânica adequadas.
10. O paciente tem uma doença mensurável ou avaliável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1).
11. Disponibilidade de uma amostra arquivada de tumor metastático (FFPE) para pesquisa exploratória. As metástases ósseas são aceitas se o tecido for representativo do tecido tumoral (pelo menos 10% de celularidade tumoral).
12. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
13. Inscrição num Sistema Nacional de Saúde (ou equivalente).

Critérios de exclusão:

1. O paciente é elegível para quimioterapia devido à crise visceral.
2. Paciente tem câncer de mama passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
3. Exposição prévia ao conjugado anticorpo-droga ou inibidores de CDK4/6 (em cenário metastático). Os inibidores de CDK4/6 administrados em regime adjuvante devem ser interrompidos por pelo menos 12 meses antes da triagem
4. Paciente que iniciou tratamento com inibidor de CDK4/6.
5. O paciente não consegue engolir os comprimidos.
6. O paciente tem histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que requer esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem no início do estudo
7. O paciente tem histórico de reações de hipersensibilidade graves às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento.
8. O paciente tem histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
9. Pessoa privada de liberdade ou sob guarda ou tutela protetora.
10. Fatores sociais, familiares ou geográficos que possam interferir na participação ou acompanhamento do estudo.

FASE DE TRATAMENTO_________________________________________________________

Critérios de inclusão

1. O paciente deve ter assinado o consentimento informado por escrito para a fase de tratamento antes de qualquer procedimento específico do estudo.

   Nota: Quando o paciente é fisicamente incapaz de dar o seu consentimento por escrito, uma pessoa de confiança de sua escolha, independente do investigador ou do patrocinador, pode confirmar por escrito o consentimento do paciente.

2. O paciente deve ter descontinuado o inibidor de CDK4/6 (palbociclib, ribociclibe ou abemaciclib) pelo menos 7 dias antes da inscrição, mas não mais do que 14 dias
3. Os pacientes devem apresentar nenhuma queda de ctDNA determinada por um ensaio de ctDNA após 4 semanas de tratamento padrão com um inibidor de CDK4/6
4. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% nos 28 dias anteriores à inscrição.

6. O participante apresenta função adequada da medula óssea e dos órgãos 14 dias antes da inscrição, definida como os seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500/mm³,
   • contagem de plaquetas ≥100.000/mm³,
   • hemoglobina ≥9,0 g/dl,
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥30 mL/min,
   • Albumina sérica ≥2,5 g/dL,
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (<3 LSN se doença de Gilbert),
   • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN. Se o participante tiver metástases hepáticas, ALT e AST <5 × LSN, ele será elegível para o estudo,
   • Função de coagulação sanguínea adequada: definida como uma relação normalizada internacional/tempo de protrombina ≤1,5 ​​× LSN e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada dentro dos limites normais.

   Nota: A transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou administração de G-CSF não é permitida nos 14 dias anteriores ao dia em que a função da medula óssea é avaliada, ou em qualquer momento após este dia e antes do ciclo 1 dia 1.

7. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez (com sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) dentro de 3 dias após a inscrição.
8. Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem concordar com o uso de contraceptivos eficazes durante a duração do estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres, e pelo menos 4 meses para homens.
9. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes resistentes à IA que são elegíveis para o ensaio SAFIR 03 - ARRIBA (ou seja, pacientes com mutação PIK3CA), até SAFIR 03 - encerramento do estudo ARRIBA ou decisão do comitê diretor do estudo.
2. O paciente recebeu mais de 2 ciclos do tratamento contínuo com inibidor de CDK4/6 combinado com IA ou fulvestrant.
3. O paciente interrompeu o tratamento contínuo com inibidor de CDK4/6 por mais de 14 dias.
4. O paciente tem evidência de progressão clínica ou radiológica da doença.

5. O paciente apresenta toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤1 ou linha de base.

   Nota: Os pacientes podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, como como : Neuropatia e fadiga induzidas por quimioterapia.

6. O paciente apresenta malignidades dentro de 3 anos, além daquela em estudo, com exceção de: câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral.
7. O paciente apresenta alto risco médico devido a doença sistêmica grave ou não controlada, como diabetes mellitus não controlada, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo, pancreatite crônica, infecção crônica ativa pelo vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou HIV, ativo não tratado ou infecções fúngicas, bacterianas ou virais não controladas, imunodeficiência primária activa, etc.

8. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição,
   • História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association),
   • Paciente com prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para >470 ms (mulheres) ou >450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações de triagem,
   • Pacientes com níveis conhecidos de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante), e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem ter uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar infarto do miocárdio.
9. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares atuais, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, êmbolos pulmonares dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, pleural efusão, etc.), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatóide, doença de Sjögren, sarcoidose, etc.), ou antecedentes pneumonectomia.
10. O paciente apresenta compressão medular ou metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central, definidas como não tratadas ou sintomáticas, ou necessitando de terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados.
11. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da inscrição no estudo.
12. Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitada para paliação ≤2 semanas antes da inscrição, ou que não se recuperou para grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados de tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou nos quais ≥25 % da medula óssea foi irradiada
13. Paciente em uso de medicamentos que poderiam ter interação farmacocinética com medicamentos em investigação. O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 ou inibidores do OATP 1B deve ser evitado. Se o uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 ou OATP 1B for inevitável, considere adiar o tratamento com T-DXd até que os inibidores sejam eliminados da circulação (aproximadamente 3 meias-vidas de eliminação dos inibidores), quando possível. Se um inibidor forte do CYP3A4 ou um inibidor do OATP 1B for coadministrado e o tratamento com T-DXd não puder ser adiado, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a reações adversas.
14. Paciente recebendo medicamento que pode causar prolongamento do intervalo QTc ou arritmia cardíaca. A pimozida (Orap®) e a cisaprida (Prepulsid®) são estritamente contra-indicadas: estão associadas a um risco importante de distúrbio do ritmo ventricular.
15. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais com deficiência de replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de T-DXd.
16. Participação em um estudo clínico terapêutico dentro de 4 semanas antes da inscrição.
17. A paciente está grávida, amamentando ou planejando engravidar
18. O paciente tem histórico de abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do paciente no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
19. Pessoa privada de liberdade ou sob guarda ou tutela protetora.
20. Fatores sociais, familiares ou geográficos que possam interferir na participação ou acompanhamento do estudo.