Detekce nádorové DNA v krvi pacientek s metastatickým karcinomem prsu s nízkou HR+/HER2 s cílem najít kandidáty na terapii T-DXd (SAFIR3LibHERty)

FÁZE PROJÍMÁNÍ__________________________________________________________

Kritéria pro zařazení

1. Pacient musí podepsat písemný informovaný souhlas s fází screeningu před jakýmkoli specifickým postupem ve studii.

   Poznámka: Pokud pacient není fyzicky schopen dát svůj písemný souhlas, může důvěryhodná osoba, kterou si zvolí, nezávislá na zkoušejícím nebo zadavateli, písemně potvrdit souhlas pacienta.

2. Pacientovi je ≥18 let.

3. Zdokumentovaná rakovina prsu, která:

   • Je metastatický a vhodný k biopsii pro následné histologické nebo cytologické potvrzení,
   • Je HER2 nízký (HER2 1+ nebo 2+ a hybridizace in situ (ISH) negativní) nebo HER2 ultra nízký (IHC 0 s neúplným a slabým zbarvením membrán u >0 a ≤10 % nádorových buněk) na nejnovějším nádorovém materiálu dostupné, jak je definováno místním patologem podle pokynů ASCO/CAP,
   • Je HR-pozitivní (pozitivní pro estrogenový receptor nebo progesteronový receptor ≥10 % jader nádorových buněk je imunoreaktivních) v metastatickém prostředí.

4. Pacient má buď:

   • metastatický relaps během nebo do 1 roku po ukončení adjuvantní endokrinní terapie (AI rezistentní), nebo
   • metastatický relaps více než jeden rok po dokončení adjuvantní AI nebo de-novo metastatický karcinom prsu (AI citlivý/naivní).
5. Pro AI rezistentní populace: pacient již dříve prošel částí screeningu ctDNA studie SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA a splnil všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií.
6. Pacientka nedostala žádnou terapii v metastatickém nastavení.
7. Pacient je způsobilý pro léčbu první linie inhibitorem CDK4/6, který je na trhu (palbociclib, ribociclib nebo abemaciclib) v kombinaci s AI nebo fulvestrantem podle jeho rozhodnutí o registraci.
8. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů.
10. Pacient má měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1).
11. Dostupnost archivovaného vzorku metastatického nádoru (FFPE) pro explorativní výzkum. Kostní metastázy jsou akceptovány, pokud je tkáň reprezentativní pro nádorovou tkáň (alespoň 10 % nádorové celularity).
12. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, plánu léčby, laboratorních testů a dalších postupů studie.
13. Registrace v národním systému zdravotní péče (nebo ekvivalentu).

Kritéria vyloučení:

1. Pacient je způsobilý k chemoterapii kvůli viscerální krizi.
2. Pacientka má rakovinu prsu vhodnou k resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
3. Předchozí expozice konjugátu protilátka-lék nebo inhibitorům CDK4/6 (v metastatickém nastavení). Inhibitory CDK4/6 podávané v adjuvantní léčbě musí být vysazeny alespoň 12 měsíců před screeningem
4. Pacient, který zahájil léčbu inhibitorem CDK4/6.
5. Pacient není schopen polykat tablety.
6. Pacient má v anamnéze (neinfekční) intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu vyžadující steroidy, má současnou intersticiální plicní chorobu/pneumonitidu nebo pokud podezření na intersticiální plicní onemocnění/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením na počátku
7. Pacient má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku.
8. Pacient má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
9. Osoba zbavená svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví.
10. Sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by narušovaly účast ve studii nebo sledování.

FÁZE LÉČBY__________________________________________________________

Kritéria pro zařazení

1. Pacient musí podepsat písemný informovaný souhlas s léčebnou fází před jakýmkoliv specifickým postupem ve studii.

   Poznámka: Pokud pacient není fyzicky schopen dát svůj písemný souhlas, může důvěryhodná osoba, kterou si zvolí, nezávislá na zkoušejícím nebo zadavateli, písemně potvrdit souhlas pacienta.

2. Pacient musí vysadit inhibitor CDK4/6 (palbociclib, ribociclib nebo abemaciclib) alespoň 7 dní před zařazením, ale ne déle než 14 dní
3. Pacienti musí po 4 týdnech standardní péče s inhibitorem CDK4/6 vykazovat žádnou kapku ctDNA stanovenou testem ctDNA
4. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % během 28 dnů před zařazením.

6. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů během 14 dnů před zařazením, definovanou jako následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm³,
   • počet krevních destiček ≥100 000/mm³,
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min,
   • Sérový albumin ≥2,5 g/dl,
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 ULN v případě Gilbertovy choroby),
   • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN. Pokud má účastník jaterní metastázy, ALT a AST < 5 × ULN, bude způsobilý pro studii,
   • Přiměřená funkce srážení krve: definována jako mezinárodní normalizovaný poměr/protrombinový čas ≤1,5 ​​× ULN a buď parciální tromboplastinový čas, nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas v normálních mezích.

   Poznámka: Transfuze (červené krvinky nebo krevní destičky) nebo podání G-CSF není povoleno během 14 dnů před dnem, kdy se hodnotí funkce kostní dřeně, nebo kdykoli po tomto dni a před cyklem 1 den 1.

7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) do 3 dnů od zařazení.
8. Muži nebo ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby u žen a nejméně 4 měsíců u mužů.
9. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, plánu léčby, laboratorních testů a dalších postupů studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti rezistentní na AI, kteří jsou způsobilí pro studii SAFIR 03 - ARRIBA (tj. pacienti s mutací PIK3CA), do SAFIR 03 - uzavření studie ARRIBA nebo rozhodnutí řídícího výboru studie.
2. Pacientka dostávala více než 2 cykly probíhající léčby inhibitory CDK4/6 v kombinaci s AI nebo fulvestrantem.
3. Pacient přerušil probíhající léčbu inhibitorem CDK4/6 na více než 14 dní.
4. Pacient má známky klinické nebo radiologické progrese onemocnění.

5. Pacient má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu.

   Poznámka: Pacienti mohou být zařazeni s chronickou stabilní toxicitou 2. stupně (definovanou jako žádné zhoršení na > 2. stupeň po dobu nejméně 3 měsíců před zařazením a zvládnutou standardní léčbou), kterou zkoušející považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, jako je např. : Chemoterapií indukovaná neuropatie a únava.

6. Pacient má do 3 let jiné malignity, než jsou studované, s výjimkou: adekvátně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného in-situ onemocnění, jiných solidních tumorů kurativně léčených nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
7. Pacient je ve vysokém zdravotním riziku z důvodu závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako je nekontrolovaný diabetes mellitus, klinicky významné onemocnění plic, klinicky významné neurologické onemocnění, chronická pankreatitida, chronická aktivní infekce virem hepatitidy B, virem hepatitidy C nebo HIV, aktivní neléčená nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce, aktivní primární imunodeficience atd.

8. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před zařazením,
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání v anamnéze (třída II až IV New York Heart Association),
   • Pacient s korigovaným prodloužením QT intervalu (QTc) na >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG,
   • Pacienti se známými hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoli symptomů souvisejících s myokardem by měli před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil infarkt myokardu.
9. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající ze současných plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjögrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.
10. Pacient má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené nebo symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících symptomů.
11. Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie.
12. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zařazením, nebo který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého ≥25 % kostní dřeně bylo ozářeno
13. Pacient užívající léky, které by mohly mít farmakokinetickou interakci s hodnocenými léky. Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 nebo inhibitorů OATP 1B. Pokud je současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 nebo OATP 1B nevyhnutelné, zvažte odložení léčby T-DXd, dokud se inhibitory nevyloučí z oběhu (přibližně 3 eliminační poločasy inhibitorů), pokud je to možné. Pokud je současně podáván silný inhibitor CYP3A4 nebo inhibitor OATP 1B a léčbu T-DXd nelze odložit, pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům.
14. Pacient užívající lék, který může způsobit prodloužení QTc nebo srdeční arytmii. Pimozid (Orap®) a cisaprid (Prepulsid®) jsou přísně kontraindikovány: jsou spojeny s velkým rizikem poruchy komorového rytmu.
15. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce T-DXd.
16. Účast na terapeutické klinické studii do 4 týdnů před zařazením.
17. Pacientka je v současné době těhotná, kojí nebo těhotenství plánuje
18. Pacient má v anamnéze zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast pacienta v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
19. Osoba zbavená svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví.
20. Sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by narušovaly účast ve studii nebo sledování.