Het detecteren van tumor-DNA in het bloed van HR+/HER2-laag gemetastaseerde borstkankerpatiënten om kandidaten te vinden voor T-DXd-therapie (SAFIR3LibHERty)

SCREENINGFASE______________________________________________________________________

Inclusiecriteria

1. De patiënt moet voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures de schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de screeningfase hebben ondertekend.

   Opmerking: Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon van zijn keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de sponsor, de toestemming van de patiënt schriftelijk bevestigen.

2. Patiënt is ≥18 jaar oud.

3. Gedocumenteerde borstkanker die:

   • Is gemetastaseerd en komt in aanmerking voor biopsie voor daaropvolgende histologische of cytologische bevestiging,
   • Is HER2 laag (HER2 1+, of 2+ en in situ hybridisatie (ISH) negatief) of HER2 ultra laag (IHC 0 met onvolledige en zwakke membraankleuring in >0 en ≤10% van de tumorcellen) op het meest recente tumormateriaal beschikbaar, zoals gedefinieerd door de lokale patholoog volgens de ASCO/CAP-richtlijnen,
   • Is HR-positief (positief voor oestrogeenreceptor of progesteronreceptor, ≥10% van de tumorcelkernen is immuunreactief) in de metastatische setting.

4. Patiënt heeft:

   • een gemetastaseerd recidief tijdens of binnen 1 jaar na beëindiging van de adjuvante endocriene therapie (AI-resistent), of
   • een gemetastaseerde terugval meer dan één jaar na voltooiing van adjuvante AI of een de-novo gemetastaseerde borstkanker (AI-gevoelig/naïef).
5. Voor AI-resistente populatie: de patiënt heeft eerder het ctDNA-screeninggedeelte van het SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA-onderzoek doorlopen en voldeed aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria.
6. Patiënt kreeg geen enkele therapie in de gemetastaseerde setting.
7. De patiënt komt in aanmerking voor een eerstelijnsbehandeling met een op de markt gebrachte CDK4/6-remmer (palbociclib, ribociclib of abemaciclib) in combinatie met AI of fulvestrant, afhankelijk van de handelsvergunning.
8. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.
9. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie.
10. De patiënt heeft een meetbare of evalueerbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1).
11. Beschikbaarheid van een gearchiveerd metastatisch tumormonster (FFPE) voor verkennend onderzoek. Botmetastasen worden geaccepteerd als het weefsel representatief is voor het tumorweefsel (minstens 10% tumorcellulairheid).
12. De patiënt moet bereid en in staat zijn zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
13. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem (of gelijkwaardig).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt komt in aanmerking voor chemotherapie vanwege een viscerale crisis.
2. Patiënt heeft een borstkanker die vatbaar is voor resectie of bestraling met curatieve intentie.
3. Voorafgaande blootstelling aan antilichaam-geneesmiddelconjugaat of CDK4/6-remmers (in gemetastaseerde setting). CDK4/6-remmers die als adjuvante behandeling worden toegediend, moeten gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening worden gestopt
4. Patiënt die de behandeling met CDK4/6-remmers heeft gestart.
5. De patiënt kan geen tabletten doorslikken.
6. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft een huidige ILD/pneumonitis, of wanneer een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij baseline
7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de geneesmiddelsubstanties of op de inactieve ingrediënten in het geneesmiddel.
8. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
9. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder beschermende hechtenis of voogdij staat.
10. Sociale, familiale of geografische factoren die de deelname aan het onderzoek of de follow-up zouden belemmeren.

BEHANDELINGSFASE________________________________________________________________________________

Inclusiecriteria

1. De patiënt moet voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures de schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de behandelingsfase hebben ondertekend.

   Opmerking: Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon van zijn keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de sponsor, de toestemming van de patiënt schriftelijk bevestigen.

2. De patiënt moet de CDK4/6-remmer (palbociclib, ribociclib of abemaciclib) ten minste 7 dagen vóór inschrijving hebben stopgezet, maar niet langer dan 14 dagen
3. Patiënten moeten na 4 weken standaardzorgbehandeling met een CDK4/6-remmer een ctDNA zonder druppel laten zien, bepaald door een ctDNA-test.
4. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.
5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.

6. Deelnemer heeft binnen 14 dagen vóór inschrijving een adequate beenmerg- en orgaanfunctie, gedefinieerd als de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm³,
   • aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm³,
   • hemoglobine ≥9,0 g/dl,
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥30 ml/min,
   • Serumalbumine ≥2,5 g/dl,
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (<3 ULN bij de ziekte van Gilbert),
   • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3 x ULN. Als de deelnemer levermetastasen, ALT en AST < 5 x ULN heeft, komt hij/zij in aanmerking voor het onderzoek.
   • Adequate bloedstollingsfunctie: gedefinieerd als een internationaal genormaliseerde verhouding/protrombinetijd ≤1,5 ​​x ULN en ofwel partiële tromboplastinetijd ofwel geactiveerde partiële tromboplastinetijd binnen normale grenzen.

   Let op: Transfusie (rode bloedcellen of bloedplaatjes) of toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de dag waarop de beenmergfunctie wordt beoordeeld, of op enig moment na deze dag en vóór cyclus 1 dag 1.

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen na inschrijving een negatief serumzwangerschapstestresultaat (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) hebben.
8. Mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemiddelen gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling voor vrouwen, en ten minste 4 maanden voor mannen.
9. De patiënt moet bereid en in staat zijn zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. AI-resistente patiënten die in aanmerking komen voor het SAFIR 03 - ARRIBA-onderzoek (d.w.z. PIK3CA-gemuteerde patiënten), tot SAFIR 03 - ARRIBA-studieafsluiting of besluit van de studiestuurgroep.
2. De patiënt heeft meer dan twee cycli van de lopende behandeling met CDK4/6-remmer ontvangen, gecombineerd met AI of fulvestrant.
3. De patiënt heeft de lopende behandeling met CDK4/6-remmers langer dan 14 dagen onderbroken.
4. De patiënt heeft bewijs van klinische of radiologische ziekteprogressie.

5. De patiënt heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤1 of baseline.

   Opmerking: Patiënten kunnen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering naar >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden vóór opname en behandeld met een standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere antikankertherapie, zoals : Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie en vermoeidheid.

6. Patiënt heeft binnen 3 jaar maligniteiten, anders dan die welke worden onderzocht, met uitzondering van: adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, andere solide tumoren die curatief worden behandeld, of contralaterale borstkanker.
7. De patiënt loopt een hoog medisch risico vanwege een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, zoals ongecontroleerde diabetes mellitus, klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, chronische pancreatitis, chronische actieve infectie met hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of HIV, actief onbehandeld of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, actieve primaire immuundeficiëntie enz.

8. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving,
   • Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV),
   • Patiënt met een gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot >470 ms (vrouwen) of >450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screenings-ECG met 12 afleidingen,
   • Patiënten met bekende troponinewaarden boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant) en zonder myocardgerelateerde symptomen, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om een ​​myocardinfarct uit te sluiten.
9. Klinisch ernstig longprobleem als gevolg van huidige longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie, enz.), en alle auto-immuunziekten, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met longbetrokkenheid (d.w.z. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose, enz.) of eerdere pneumonectomie.
10. De patiënt heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld of symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.
11. Grote operatie binnen 4 weken vóór inschrijving voor de studie.
12. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken vóór inschrijving heeft gekregen, of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van de gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn onder meer alopecia) en/of bij wie ≥ 25 % van het beenmerg was bestraald
13. Patiënt die geneesmiddelen gebruikt die een farmacokinetische interactie kunnen hebben met onderzoeksgeneesmiddelen. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of OATP 1B-remmers moet worden vermeden. Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4- of OATP 1B-remmers onvermijdelijk is, overweeg dan indien mogelijk om de behandeling met T-DXd uit te stellen totdat de remmers uit de circulatie zijn verdwenen (ongeveer 3 eliminatiehalfwaardetijden van de remmers). Als een sterke CYP3A4-remmer of een OATP 1B-remmer gelijktijdig wordt toegediend en de behandeling met T-DXd niet kan worden uitgesteld, moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
14. Patiënt die een geneesmiddel krijgt dat QTc-verlenging of hartritmestoornissen kan veroorzaken. Pimozide (Orap®) en cisapride (Prepulsid®) zijn strikt gecontra-indiceerd: ze gaan gepaard met een groot risico op ventriculaire ritmestoornissen.
15. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis T-DXd geen levend vaccin krijgen.
16. Deelname aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 4 weken voor inschrijving.
17. Patiënt is momenteel zwanger, geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden
18. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of enige andere medische aandoening, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
19. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder beschermende hechtenis of voogdij staat.
20. Sociale, familiale of geografische factoren die de deelname aan het onderzoek of de follow-up zouden belemmeren.