Nachweis von Tumor-DNA im Blut von Patientinnen mit HR+/HER2-niedrigem metastasiertem Brustkrebs, um Kandidaten für die T-DXd-Therapie zu finden (SAFIR3LibHERty)

SCREENING-PHASE_________________________________________________________

Einschlusskriterien

1. Der Patient muss die schriftliche Einverständniserklärung für die Screening-Phase vor allen studienspezifischen Verfahren unterzeichnet haben.

   Hinweis: Wenn der Patient körperlich nicht in der Lage ist, seine schriftliche Einwilligung zu erteilen, kann eine Vertrauensperson seiner Wahl, unabhängig vom Prüfer oder Sponsor, die Einwilligung des Patienten schriftlich bestätigen.

2. Der Patient ist ≥18 Jahre alt.

3. Dokumentierter Brustkrebs, der:

   • Ist metastasiert und für eine Biopsie zur anschließenden histologischen oder zytologischen Bestätigung geeignet,
   • Ist HER2 niedrig (HER2 1+ oder 2+ und In-situ-Hybridisierung (ISH) negativ) oder HER2 extrem niedrig (IHC 0 mit unvollständiger und schwacher Membranfärbung in >0 und ≤10 % der Tumorzellen) auf dem neuesten Tumormaterial verfügbar, wie vom örtlichen Pathologen gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien definiert,
   • Ist im metastasierten Zustand HR-positiv (positiv für Östrogenrezeptor oder Progesteronrezeptor, ≥ 10 % der Tumorzellkerne sind immunreaktiv).

4. Der Patient hat entweder:

   • ein metastatischer Rückfall während oder innerhalb eines Jahres nach Beendigung der adjuvanten endokrinen Therapie (AI-resistent) oder
   • ein metastasierter Rückfall mehr als ein Jahr nach Abschluss der adjuvanten AI oder ein De-novo-metastasierter Brustkrebs (AI-sensitiv/naiv).
5. Für AI-resistente Population: Der Patient hat zuvor den ctDNA-Screening-Teil der SAFIR 03 – SCREENING/ARRIBA-Studie durchlaufen und alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt.
6. Der Patient erhielt im metastasierten Zustand keine Therapie.
7. Der Patient hat gemäß seiner Marktzulassung Anspruch auf eine Erstlinienbehandlung mit einem auf dem Markt befindlichen CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib) in Kombination mit AI oder Fulvestrant.
8. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion.
10. Der Patient hat eine messbare oder auswertbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
11. Verfügbarkeit einer archivierten metastatischen Tumorprobe (FFPE) für explorative Forschung. Knochenmetastasen werden akzeptiert, wenn das Gewebe repräsentativ für Tumorgewebe ist (mindestens 10 % Tumorzellularität).
12. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsplan, Labortests und anderer Studienverfahren.
13. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (oder einem gleichwertigen System).

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat aufgrund einer viszeralen Krise Anspruch auf eine Chemotherapie.
2. Die Patientin hat einen Brustkrebs, der für eine Resektion oder Strahlentherapie mit heilender Absicht geeignet ist.
3. Vorherige Exposition gegenüber Antikörper-Wirkstoff-Konjugat oder CDK4/6-Inhibitoren (bei Metastasierung). Adjuvant verabreichte CDK4/6-Inhibitoren müssen vor dem Screening mindestens 12 Monate lang abgesetzt werden
4. Patient, der mit der CDK4/6-Inhibitor-Behandlung begonnen hat.
5. Der Patient ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken.
6. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine (nicht-infektiöse) interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erfordert, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei dem der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung zu Studienbeginn nicht ausgeschlossen werden kann
7. Der Patient hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile des Arzneimittels.
8. Der Patient hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
9. Person, der die Freiheit entzogen ist oder die sich in Schutzhaft oder Vormundschaft befindet.
10. Soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die die Teilnahme oder Nachbereitung an der Studie beeinträchtigen würden.

BEHANDLUNGSPHASE_________________________________________________________

Einschlusskriterien

1. Der Patient muss vor allen studienspezifischen Verfahren die schriftliche Einverständniserklärung für die Behandlungsphase unterzeichnet haben.

   Hinweis: Wenn der Patient körperlich nicht in der Lage ist, seine schriftliche Einwilligung zu erteilen, kann eine Vertrauensperson seiner Wahl, unabhängig vom Prüfer oder Sponsor, die Einwilligung des Patienten schriftlich bestätigen.

2. Der Patient muss den CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib) mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben, jedoch nicht länger als 14 Tage
3. Die Patienten müssen nach 4-wöchiger Standardbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor einen ctDNA-Abfall aufweisen, der durch einen ctDNA-Assay bestimmt wird
4. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.

6. Der Teilnehmer verfügt innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion, definiert als die folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm³,
   • Thrombozytenzahl ≥100.000/mm³,
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min,
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dl,
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN bei Morbus Gilbert),
   • In Abwesenheit von Lebermetastasen Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × ULN. Wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 × ULN, ist er/sie für die Studie geeignet.
   • Angemessene Blutgerinnungsfunktion: definiert als international normalisiertes Verhältnis/Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit innerhalb normaler Grenzen.

   Hinweis: Eine Transfusion (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder eine G-CSF-Verabreichung ist innerhalb von 14 Tagen vor dem Tag, an dem die Knochenmarksfunktion beurteilt wird, oder zu einem beliebigen Zeitpunkt nach diesem Tag und vor Zyklus 1, Tag 1, nicht zulässig.

7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen nach der Einschreibung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) vorliegen.
8. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmittel für die Studiendauer und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bei Frauen und mindestens 4 Monate bei Männern zustimmen.
9. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsplan, Labortests und anderer Studienverfahren.

Ausschlusskriterien:

1. AI-resistente Patienten, die für die SAFIR 03 – ARRIBA-Studie in Frage kommen (d. h. PIK3CA-mutierte Patienten), bis SAFIR 03 – Abschluss der ARRIBA-Studie oder Entscheidung des Studienlenkungsausschusses.
2. Der Patient hat mehr als zwei Zyklen der laufenden CDK4/6-Inhibitor-Behandlung in Kombination mit AI oder Fulvestrant erhalten.
3. Der Patient hat die laufende Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren für mehr als 14 Tage unterbrochen.
4. Der Patient weist Anzeichen einer klinischen oder radiologischen Krankheitsprogression auf.

5. Der Patient hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind.

   Hinweis: Es können Patienten mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 aufgenommen werden (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme und Behandlung mit Standardbehandlung), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, wie z : Chemotherapie-induzierte Neuropathie und Müdigkeit.

6. Der Patient hat innerhalb von 3 Jahren andere als die untersuchten bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von: ausreichend reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren oder kontralateralem Brustkrebs.
7. Für den Patienten besteht ein hohes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, wie z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, klinisch signifikante Lungenerkrankung, klinisch signifikante neurologische Störung, chronische Pankreatitis, chronisch aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus oder HIV, aktiv unbehandelt oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen, aktive primäre Immunschwäche usw.

8. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung,
   • Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association),
   • Patient mit einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf >470 ms (Frauen) bzw. >450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Dreifach-EKGs mit 12 Ableitungen,
   • Patienten mit bekannten Troponinspiegeln über ULN zum Zeitpunkt des Screenings (wie vom Hersteller definiert) und ohne myokardbezogene Symptome sollten vor der Aufnahme eine kardiologische Konsultation durchführen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
9. Klinisch schwere Lungenschädigung aufgrund aktueller Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleura). Erguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen mit Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.
10. Der Patient hat eine Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem, die als unbehandelt oder symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschreibung.
12. Patient, der ≤ 4 Wochen lang eine Strahlentherapie oder ≤ 2 Wochen vor der Einschreibung eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung erhalten hat oder der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie) und/oder bei dem ≥ 25 Jahre alt sind % des Knochenmarks wurden bestrahlt
13. Patient, der Medikamente einnimmt, die pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Prüfpräparaten haben könnten. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder OATP 1B-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4- oder OATP-1B-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollten Sie nach Möglichkeit eine Verzögerung der T-DXd-Behandlung in Betracht ziehen, bis die Inhibitoren aus dem Blutkreislauf ausgeschieden sind (ca. 3 Eliminationshalbwertszeiten der Inhibitoren). Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4-Inhibitor oder ein OATP-1B-Inhibitor verabreicht wird und die Behandlung mit T-DXd nicht verzögert werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
14. Der Patient erhält Medikamente, die zu QTc-Verlängerungen oder Herzrhythmusstörungen führen können. Pimozid (Orap®) und Cisaprid (Prepulsid®) sind streng kontraindiziert: Sie gehen mit einem hohen Risiko einer ventrikulären Rhythmusstörung einher.
15. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten T-DXd-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
16. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
17. Die Patientin ist derzeit schwanger, stillt oder plant schwanger zu werden
18. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch bedeutsamen Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
19. Person, der die Freiheit entzogen ist oder die sich in Schutzhaft oder Vormundschaft befindet.
20. Soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die die Teilnahme oder Nachbereitung an der Studie beeinträchtigen würden.